Iogurte e doenças do trato gastrointestinal (cont.)

Câncer de cólon

De acordo com o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, o câncer de cólon está em segundo lugar nos casos de câncer diagnosticados entre mulheres e homens do país (95). O câncer de cólon é também a segunda causa mais comum de morte por câncer. Os fatores de risco para câncer cólon-retal incluem fatores genéticos e ambientais e vários estudos sugeriram que as interações entre fatores dietéticos, epitélio do cólon e flora intestinal são centrais ao desenvolvimento do câncer de cólon.

O papel da dieta na etiologia do câncer tem recebido grande atenção nos últimos anos. Apesar de a relação entre câncer de cólon e certos constituintes dos alimentos, como fibras e gordura, receber mais interesse, a possibilidade de os produtos lácteos fermentados poderem proteger contra a formação de tumor no cólon também está sendo investigada. Evidências epidemiológicas sugerem uma correlação negativa entre a incidência de certos cânceres, incluindo de cólon, e a ingestão de produtos lácteos fermentados (96).

Além disso, os produtos lácteos fermentados ou as bactérias usadas para a fermentação do leite mostraram ter um efeito no câncer de cólon e certos outros tumores em modelos de carcinogênese em ratos (97-100). Entretanto, vários estudos animais investigando os efeitos de várias cepas de bactérias láticas na carcinogênese do câncer de cólon mostraram resultados inconsistentes.

Wollowski et al (100) investigaram o efeito protetor de várias cepas de bactérias láticas, tradicionalmente usadas para a fermentação do leite, contra a carcinogênese de cólon em ratos induzida por 1,2-dimetilhidrazina (DMH). O tratamento oral com L. bulgaricus por quatro dias protegeu contra danos de DNA induzidos por DMH no cólon. Em contraste, não houve efeito protetor quando a S. thermophilus foi administrada. Os autores não verificaram os mecanismos de proteção da L. bulgaricus, mas especularam que produtos de proteínas contendo tiol que resultaram de atividade proteolítica da L. bulgaricus podem ter produzido o efeito.

Em um estudo anterior usando um modelo similar de câncer de cólon induzido por DMH, Shackelford et al (99) mostraram que o leite fermentado com L. bulgaricus resultou em uma sobrevivência maior do que o leite não fermentado. Entretanto, em contraste às descobertas de Wollowski et al (100), o leite fermentado com L. bulgaricus não reduziu o número de ratos que desenvolveram tumores de cólon, enquanto o leite fermentado com S. thermophilus o fez (99).

Em um estudo usando azoximetano para induzir os focos de criptas aberrantes (lesões pré-neoplásicas) no cólon de ratos, não foram vistos efeitos significantes das bactérias B. longum ou L. casei (101). Os autores, entretanto, observaram efeitos protetores da L. acidophilus e inulina, mas somente quando o teor total de gordura da dieta aumentou.

Usando um sistema de cultura de células de carcinoma, Ganjam et al (102) isolaram uma fração de iogurte que reduziu a proliferação celular, como verificado com o uso da incorporação de timidina. A proliferação celular não foi inibida em resposta a uma fração de leite similarmente isolado ou ácido lático. Elevada atividade de várias enzimas bacterianas fecais, algumas das quais envolvidas no metabolismo de nitratos genotóxicos, foi associada com o maior risco de câncer de cólon (103,104).

A atividade destas enzimas pode ser alterada pela dieta ou ingestão de antibióticos (10,105). A L. acidophilus (106) e a L. gasseri (43) mostraram reduzir a atividade da enzima fecal de nitroredutase, azoredutase β-glucuronidase em humanos, com uma redução de 50% ou 75% nas atividades destas enzimas durante um período de ingestão de Lactobacili. Da mesma forma, Guerin-Danan et al (46) reportaram que bebês de 10 a 18 meses de idade alimentados com iogurte fermentado com S. thermophilus, L. bulgaricus e L. casei tiveram menor atividade fecal β-glucuronidase que um grupo similar de bebês alimentados com leite ou iogurte não fermentado com L. casei.

O mecanismo pelo qual as bactérias láticas podem ter um efeito na carcinogênese de cólon é atualmente desconhecido. Alguns mecanismos que podem estar envolvidos incluem melhora da resposta imune intestinal do hospedeiro, supressão das bactérias intestinais patogênicas, isolamento de potenciais agentes mutagênicos, produção de compostos anti-mutagênicos, redução nas concentrações de pH no cólon e alteração de outras condições fisiológicas (107). Além disso, Pedrosa et al (43) mostraram que o consumo de iogurte ou Lactobacillus reduziu as enzimas fecais, que convertem pró-carcinogênicos em carcinogênicos, com a azoredutase e a nitroredutase.

Doença Inflamatória Intestinal

A doença inflamatória intestinal (DII) é um termo usado para certas condições crônicas imuno-mediadas do trato gastrointestinal. Estas doenças crônicas incluem doença de Crohn e colite ulcerativa, condições que têm sintomas comparáveis, mas que afetam o trato digestivo em formas muito diferentes (66). A colite ulcerativa envolve a inflamação do cólon e do reto e não no trato gastrointestinal superior, enquanto a doença de Crohn pode afetar o trato digestivo intestinal superior e, desta forma, pode levar à má absorção de macronutrientes e de micronutrientes.

As etiologias destas doenças são desconhecidas, mas estudos sugerem que a microflora intestinal tem um papel patogênico crucial (108). Esta noção é apoiada por modelos animais da doença de Crohn, nos quais a presença da microflora intestinal é absolutamente necessária para o desenvolvimento da doença.

Citocinas pró-inflamatórias, particularmente TNF-, também foram reconhecidas como tendo um papel central na patogênese da doença de Crohn. Entretanto, apesar disso, os resultados de estudos usando antagonistas de TNF foram decepcionantes e houve alguns relatos de severas complicações (109). Todavia, acredita-se que a redução da produção ou do efeito da TNF- (ou ambos) em pacientes com doença de Crohn pode ser benéfico.

Normalmente, uma barreira de mucosa saudável fornece o primeiro mecanismo de defesa contra a microflora intestinal e os patógenos invasores. Sugeriu-se que as proporções de diferentes microfloras intestinais são alteradas em pacientes com DII. Por exemplo, amostras de biópsia de cólon mostram menores concentrações de Lactobacillus e menores concentrações fecais de Lactobacillus e Bifidobacterium em pacientes com doença de Crohn do que em pessoas saudáveis (110). Este distúrbio na flora intestinal pode aumentar a oportunidade de colonização de patógenos e trazer conseqüentemente uma resposta pró-inflamatória.

No caso da DII, uma barreira falha na mucosa permite o aumento da absorção de antígenos e mediadores pró-inflamatórios originados das bactérias do lúmen intestinal. Tem sido relatado que pacientes com DII têm menor proteção de mucosa como resultado das mudanças na composição e da grossura da camada da mucosa e alterações no status de glicosilação das glicoproteínas da mucosa (111).

Essas mudanças na mucosa intestinal também estão associadas com decréscimo da atividade da IgA intestinal e maior atividade da IgG, que coincide com um reduzido estado de proteção e uma condição pró-inflamatória. Com o enfraquecimento da barreira mucosa e, com isso, uma maior aderência de bactérias patogênicas à mucosa, ocorre uma inflamação prolongada que leva a mais danos à mucosa intestinal.

Nos últimos anos, terapias imunossupressivas e imunomoduladoras, como o uso de esteróides desde os anos sessenta tornaram-se mais freqüentes no tratamento destas condições. Apesar de eficazes, estes tipos de medicamentos podem aumentar a prevalência de infecções oportunistas bem como a severidade de qualquer infecção basal que pode estar presente (112). Outros efeitos colaterais destes tratamentos podem incluir hepatotoxicidade, fibrose, linfoma e supressão patológica da função da medula óssea.

Outro benefício das bactérias láticas na doença de Crohn pode ser devido à estimulação da resposta da IgA. Um trabalho de Malin et al (115) sugere que a bacterioterapia oral usando L. casei pode restaurar a resposta imune de IgA antígeno-específica em pessoas com doença de Crohn. Em um estudo anterior do mesmo laboratório (116), a administração oral de L. casei em pacientes com gastroenterite viral promoveu respostas de IgA antígeno-específicas e diminuiu a diarréia dos pacientes.

Apesar de existirem evidências experimentais indicando efeitos benéficos das bactérias láticas na doença de Crohn e na colite ulcerativa, o mecanismo exato pelo qual as espécies de bactérias láticas neutralizam a progressão destas doenças é pouco entendido. A etiologia exata da DII também é desconhecida, mas é provável que, em pessoas susceptíveis, a DII resulta de uma resposta inflamatória progressiva, que pode ser devido a um defeito tanto na regulação da resposta pró-inflamatória da mucosa como na função do epitélio intestinal.

Atualmente, as evidências sugerem que o iogurte e as bactérias láticas têm modestos efeitos clínicos benéficos e são seguras para uso em pacientes com estas condições. Mais estudos são necessários para verificar se o iogurte é benéfico como uma medida profilática ou em um regime terapêutico para DII (ou ambos) e para estabelecer exatamente quais os mecanismos envolvidos.

Helicobacter pylori

Faz apenas pouco mais de 20 anos que a , uma bactéria espiralada gram-negativa foi encontrada na mucosa gástrica ou aderente ao epitélio de revestimento do estômago foi descoberta (117). A H. pylori conta com a ação da urease sobre as proteínas da superfície gástrica produzindo amônia para a aderência e colonização do epitélio gástrico. A urease permite que a H. pylori sobreviva neutralizando o ambiente ácido do estômago (118). A H. pylori produz catalase, que pode ter um papel na proteção da bactérias de radicais livres que são liberados pelos leucócitos ativados.

Sabe-se que a infecção com a H. pylori tem um papel na úlcera péptica, gastrite crônica, adenocarcinoma gástrico e linfoma de tecido linfóide associado à mucosa. A associação entre úlcera duodenal e a H. pylori está bem documentada: a infecção com H. pylori é relatada em mais de 90% dos pacientes com úlcera duodenal (119). O tratamento desta infecção envolve o uso de inibidores de bomba de próton, freqüentemente em combinação com antibióticos. Entretanto, o uso de antibióticos para tratar a infecção com H. pylori vem sendo associado com efeitos adversos e freqüentemente leva à resistência à terapia com antibiótico.

Vários estudos in vitro e com animais mostraram uma menor viabilidade da H. pylori e menor adesão da bactéria às células da mucosa intestinal após tratamento com várias cepas de Lactobacillus (120). Em séries de ensaios in vitro, Midolo et al (121) mostraram que o crescimento da H. pylori foi inibido pelo ácido lático independente do pH. Eles também descobriram que 6 cepas de L. acidophilus e L. casei inibiram o crescimento da H. pylori, enquanto a B. bifidus e a L. bulgaricus não tiveram este efeito.

O efeito inibitório estava correlacionado com as concentrações de ácido lático produzido pelas bactérias láticas associadas. Em outro estudo, Coconnier et al (122) reportaram que o meio condicionado pela L. acidophilus reduziu a viabilidade da H. pylori in vitro, independente das concentrações de ácido lático. Vários estudos in vitro foram conduzidos para verificar se os efeitos das bactérias láticas na sobrevivência e função da H. pylori são devido ao ácido lático ou a outros produtos anti-bacterianos produzidos geralmente pelas bactérias láticas, como as bacteriocinas. Das várias bacteriocinas testadas, as lacticinas produzidas por Lactoc.lactis mostraram ter a maior atividade anti-Helicobacter quando usada contra várias cepas de H. pylori.

Estudos indicando efeitos inibitórios promissores das bactérias láticas na sobrevivência e função da H. pylori foram estendidos para experimentos in vivo usando pacientes humanos. Armuzzi et al (124) reportaram que, quando 120 pessoas sem sintomas que eram positivas para infecção de H. pylori receberam L. casei em forma de suplemento por um período de 14 dias em adição a um regime padrão de terapia de uma semana com antibióticos, a erradicação da H. pylori foi mais rápida do que nas pessoas do grupo controle.

Apesar dos resultados promissores reportados, os efeitos das bactérias láticas na infecção por H. pylori em humanos continuam ambíguos. Por exemplo, a L. acidophilus e a L. gasseri mostraram decréscimo na infecção por H. pylori, como indicado pela redução dos valores de uréia nos testes respiratórios (125,126), e a terapia com L. acidophilus mostrou reduzir a inflamação da mucosa gástrica (125). Entretanto, as biópsias gástricas não mostraram a erradicação da H. pylori.

Similarmente, Cats et al (127) reportaram que L. casei viáveis eram necessárias para inibir o crescimento de H. pylori in vitro, mas somente uma leve tendência não significante foi observada em um efeito supressivo in vivo de bebidas lácteas suplementadas com L. casei.

Reações alérgicas

Os efeitos do iogurte e das bactérias láticas nas reações alérgicas no trato gastrointestinal vêm recebendo algum interesse (128,129). Foi reportado que um atraso no desenvolvimento da Bifidobacterium e da Lactobacillus na microflora gastrointestinal é em geral encontrado em crianças com reações alérgicas (128). Isolauri (130) reportou dados sugerindo que a Lactobacillus GG pode ser usada para prevenir alergias alimentares.

O tratamento térmico foi sugerido como uma forma de reduzir a capacidade das proteínas do leite de causar reações alérgicas, o que tornaria o leite uma fonte mais apropriada de proteínas para pessoas com sensibilização imunológica à proteína do leite bovino (131). Entretanto, Kirjavainen et al (129) usou um estudo aleatório duplo-cego para investigar os efeitos de L. rhamnosus GG inativado pelo calor e viável em bebês com eczema atópico e alergia a leite de vaca. A fórmula láctea suplementada com a forma viável da bactéria, mas não com a forma inativada, melhorou significantemente o eczema atópico e os sintomas subjetivos da alergia ao leite de vaca em comparação com o grupo controle.

Esses resultados sugerem que, em pessoas com alergia a leite de vaca, a presença de bactérias láticas viáveis pode fornecer benefícios que sobrepujam os possíveis efeitos deletérios que as proteínas do leite não-denaturadas podem ter na alergia ao leite. Além disso, a resposta imunológica às proteínas nativas do leite pode diferir da resposta às proteínas do leite denaturadas com o tratamento térmico. Um recente estudo usando um modelo com ratos mostrou que a β-lactoglobulina denaturada pelo calor induziu uma resposta inflamatória local na mucosa, enquanto a β-lactoglobulina nativa induziu uma resposta sistema mediada pela IgE (132).

A denaturação pelo calor provavelmente resulta em mudanças de conformação que expõem ou escondem (ou ambos) os epítopos e levam à ativação de diferentes sub-populações de células imunes e, desta forma, a diferentes resultados finais.

Os mecanismos dos efeitos protetores das bactérias láticas nas reações alérgicas não são conhecidos. Uma resposta pró-inflamatória na mucosa intestinal que é induzida pelos alergênicos alimentícios pode prejudicar a função da barreira intestinal. É possível que as bactérias láticas possam prevenir reações alérgicas tendo um efeito protetor na função da barreira intestinal, apesar de o mecanismo deste efeito ser pouco entendido.

As bactérias láticas do iogurte são conhecidas por aumentar a produção de IFN-(62,134), que age para inibir o isotipo de se transformar em IgE. A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE, também conhecida como alergia tipo 1, é desencadeada por ligações transversais de antígenos com anticorpos IgE. Foi reportado que a L. casei inibiu a produção de IgE induzida por antígeno nos esplenócitos de ratos (135). Além disso, a produção de citocina Il-10 imunosupressiva é induzida pela bactéria lática (60).

Uma combinação de efeitos de aumento e supressão é provavelmente o mecanismo pelo qual as bactérias láticas têm seus efeitos. Entretanto, as formas como as bactérias láticas ou outros componentes do iogurte influenciam a produção desta citocinas imunorreguladoras no intestino ainda precisam ser elucidadas, assim como os mecanismos possíveis de proteção mediada pelas bactérias láticas.

Conclusões

Há bastante tempo se acredita que o consumo de iogurtes e outros produtos lácteos fermentados fornece vários benefícios para a saúde. Recentes estudos de possíveis efeitos para a saúde do iogurte em doenças associadas ao intestino confirmam esta crença. De particular interesse são a redução - pelo iogurte, bactérias do iogurte ou ambos - na duração das doenças diarréicas em crianças, os efeitos preventivos ou terapêuticos (ou ambos) na DII e no câncer de cólon como sugerido pelas evidências epidemiológicas e estudos animais, e os possíveis efeitos no aumento da taxa de erradicação da H. pylori como indicado em estudos in vitro e em estudos preliminares humanos.

Além disso, existem cada vez mais evidências dos efeitos benéficos do iogurte contendo culturas vivas e ativas na digestão da lactose em pessoas com intolerância à lactose.


Baseado no artigo "Yogurt and gut function", de Oskar Adolfsson, Simin Nikbin Meydani e Robert M Russell, publicado no American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 80, No. 2, 245-256, August 2004 (https://www.ajcn.org/cgi/content/full/80/2/245%20).

Clique aqui para acessar as referências bibliográficas do artigo.