Mecanismos para potenciais benefícios do iogurte na função intestinal e saúde

Sugere-se que o iogurte e as bactérias láticas contribuem para várias facetas da saúde gastrointestinal: composição da flora intestinal, resposta imune e laxação.

Microflora intestinal

As bactérias Lactobacilli estão entre os componentes da flora microbiana tanto no intestino delgado como no grosso. A capacidade da microflora intestinal não patogênica, como as bactérias láticas, de se associar e se ligar ao tecido da borda em escova do intestino é um importante atributo que evita que os patógenos tenham acesso à mucosa gastrointestinal (39). Para as bactérias láticas terem efeito, é necessário que se adaptem ao ambiente intestinal do hospedeiro e sejam capazes de uma sobrevivência prolongada no trato intestinal (40-43).

A sobrevivência das bactérias láticas é influenciada pelo pH gástrico, bem como pela exposição às enzimas digestivas e sais biliares (42). Além disso, as espécies de bactérias láticas têm diferentes habilidades para sobreviver no ambiente gastrointestinal (43).

Quando quatro cepas de Bifidobacterium (B. infantis, B. bifidum, B. adolescentis, e B. longum) foram comparadas, a B. longum foi a mais resistente aos efeitos do ácido gástrico (44). A Bifidobacterium animalis teve a maior taxa de sobrevivência durante o trânsito intestinal em humanos (45).

O efeito do consumo de iogurtes fermentados com S. thermophilus, L. bulgaricus e Lactobacillus casei na microflora fecal em bebês saudáveis de 10 a 18 meses foi investigado por Guerin-Danan et al (46). Enquanto o número de bebês com Lactobacillus fecal aumentou após o consumo, os números totais de anaeróbios, Bifidobacteria, bacteróides e enterobactérias não foram afetados pela ingestão do iogurte.

Em um grupo de pacientes idosos com gastrite atrófica e hipocloridria, a Lactobacillus gasseri sobreviveu à passagem através do trato gastrointestinal, mas as S. thermophilus e L. bulgaricus não foram recuperadas (43). A Bifidobacterium sp também mostrou sobrevivência durante a passagem no trato gastrointestinal: as concentrações fecais foram detectáveis por oito dias após o fim da ingestão (47).

Outro importante fator que limita a sobrevivência das Lactobacilli dentro do trato gastrointestinal superior é a capacidade inerente dos organismos de aderir às células intestinais epiteliais (42). Com o uso de microscópio eletrônico de varredura, Plant e Conway (48) classificaram 16 cepas de Lactobacilli para sua capacidade de se associar com as placas de Peyer e tecidos linfóides das vilosidades intestinais em ratos.

Duas das 16 cepas investigadas, Lactobacilli acidophilus e L. bulgaricus são de interesse porque estão relacionadas ao iogurte. O estudo descobriu em modelos in vitro e in vivo que a L. bulgaricus não se associa às placas de Peyer ou com os tecidos linfóides das vilosidades intestinais. A L. acidophilus têm um baixo grau de associação com as placas de Peyer e não se associa aos tecidos linfóides das vilosidades intestinais. No entanto, os autores disseram que as cepas de Lactobacillus testadas mostraram altas taxas de sobrevivência quando administradas oralmente.

A capacidade das bactérias láticas para reduzir a invasão gastrointestinal de bactérias patogênicas também foi descrita (39,49). Bernet et al (39) reportaram uma inibição dose-dependente mediada pela L. acidophilus da aderência das bactérias enteropatogênicas Escherichia coli e Salmonella typhimurium às células do intestino.

Além disso, a L. acidophilus inibiu a entrada das bactérias E. coli, S. typhimurium e Yersinia pseudotuberculosis nas células intestinais. Em outro trabalho (49), os mesmos autores descreveram efeitos similares quando duas cepas diferentes de Bifidobacteria (B. breve e B. infantis) foram usadas. O consumo de iogurte em longo prazo não resultou em mudanças significantes nos resultados dos testes do hidrogênio respiratório, o que indica a ausência de mudanças significantes na sobrevivência intestinal dos organismos do iogurte (50).

É possível que a capacidade das bactérias láticas em competir com patógenos pela adesão à parede intestinal seja influenciada pela fluidez da membrana. Esta possibilidade foi sugerida por estudos indicando que o tipo e as quantidades de ácidos graxos poliinsaturados no ambiente extracelular influenciam as propriedades adesivas das bactérias láticas ao epitélio (51,52).

Resposta imune associada ao intestino

O tecido linfóide do trato gastrointestinal tem um importante papel como a primeira linha de defesa contra os patógenos ingeridos. As interações das bactérias láticas com o epitélio da mucosa epitelial de revestimento do trato gastrointestinal, bem como com as células linfóides que residem no intestino foram sugeridas como o mais importante mecanismo pelo qual as bactérias láticas melhoram a função imune. Vários fatores foram identificados como contribuintes para as atividades de imunomodulação e antimicrobianas das bactérias láticas, incluindo a produção de baixo pH, ácidos orgânicos, dióxido de carbono, peróxido de hidrogênio, bacteriocinas, etanol e diacetil; a depleção de nutrientes; e a competição por espaço disponível para viver (1, 5, 53).

O trato gastrointestinal é um complexo tecido do sistema imune. O principal local do sistema imune da mucosa intestinal se refere ao tecido linfóide associado ao intestino (GALT), que pode ser dividido em locais indutivos e executores. No intestino delgado, os locais indutivos são as placas de Peyer, que consistem de grandes folículos linfóides no intestino delgado terminal. O componente executor melhor definido do sistema imune adaptável é a imunoglobulina secretória A (sIgA). Esta é a principal imunoglobulina da resposta imune humoral (mediada por anticorpos), que junto com as defesas naturais da mucosa, fornecem proteção contra antígenos microbianos da superfície da mucosa intestinal (54).

Em uma pessoa saudável, a sIgA inibe a colonização de bactérias patogênicas no intestino, bem como a penetração de antígenos patogênicos na mucosa. Pelo menos 80% de todas as células plasmáticas do corpo, a fonte de sIgA está localizada na lâmina própria intestinal por todo o cumprimento do intestino delgado. A IgA é a imunoglobulina mais abundantemente produzida no corpo humano. A produção de sIgA requer a presença de microflora comensal (55), que indica que a produção da sIgA é induzida em resposta a estímulo antigênico. Muitos estudos sobre o efeito do leite fermentado ou bactérias láticas específicas na função imune do intestino focaram em seus efeitos imunes adjuvantes no intestino.

A capacidade das bactérias láticas de modular as concentrações de IgA no intestino tem sido assunto de vários estudos. As bactérias L. acidophilus e L. casei administradas oralmente e fornecidas pelo iogurte aumentaram a produção de IgA e o número de células que secretam IgA no intestino delgado de ratos de forma dose-dependente (5).

Similarmente, um trabalho de Puri et al (56) indicou que as concentrações séricas de IgA induzidas pela S. typhimurium foram significantemente maiores em ratos alimentados com iogurte por um período de quatro semanas do que nos animais controle alimentados com leite. Este trabalho sugere que a IgA secretada pelas células B intestinais desafiadas entram na circulação e aumentam as concentrações de IgA no soro.

Assim, o efeito do iogurte de aumentar a IgA pode ter tanto um efeito no intestino como um efeito sistêmico. O mesmo estudo também mostrou que os linfócitos intestinais de ratos alimentados com iogurte tinham maior resposta proliferativa induzida por mitógeno (substância que estimula a proliferação celular) após o desafio com S. typhimurium do que os dos ratos controle.

Em um estudo com humanos, Link-Amster et al (57) mostraram que a titragem anti-IgA para S. typhimurium foi quatro vezes maior em pessoas alimentadas com leite fermentado contendo L. acidophilus do que nos controles, que tinham dietas sem leite fermentado. As concentrações totais de sIgA também aumentaram nas pessoas alimentadas com leite fermentado.

Os macrófagos têm um importante papel como parte da resposta imune inata do intestino e representam uma das primeiras linhas de defesa não-específica contra a invasão bacteriana. Os efeitos do consumo de leite fermentado com L. casei ou L. acidophillus ou ambos nos mecanismos de defesa específicos e não-específicos do hospedeiro em ratos suíços foram investigados por Perdigon et al (58).

Eles mostraram que o consumo de leite fermentado com L. casei, L. acidophilus, ou ambos, por 8 dias aumentou a atividade fagocítica in vitro e in vivo dos macrófagos peritoneais e a produção de anticorpos. A ativação do sistema imune começa no dia 3, atinge seu pico no dia 5 e cai um pouco no dia 8 após o consumo. A atividade fagocítica foi aumentada em ratos que receberam uma dose única de leite fermentado no dia 11 após o consumo inicial.

A modulação da produção de citocina pelos iogurtes e bactérias láticas também foi foco de vários estudos. Além da interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF), que são principalmente produzidos pelos macrófagos, os linfócitos T são a fonte da maioria das citocinas investigadas nestes estudos. As células T são freqüentemente classificadas em duas categorias - tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2) células T helper.

Com a ativação, estas células produzem dois padrões diferentes de citocinas (59). As células Th1 são as principais produtoras de interferon (IFN) e IL-2 e as células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. As citocinas Th1 estimulam a imunidade mediada por células e as Th2, a imunidade mediada por anticorpos. O IFN tem um papel crítico na indução de outras citocinas e na mediação da ativação do macrófago e das células natural killer.

Vários estudos indicaram que o consumo de iogurte ou a ingestão de bactérias láticas modulam a produção de várias citocinas, como IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-12, IFN e TNF (60-63). Além disso, a produção de IFN em um sistema de cultura in vitro usando linfócitos humanos foi maior com culturas na presença de bactérias láticas LAB (L. bulgaricus e S. thermophilus) do que na ausência das mesmas (64). Iogurtes contendo L. bulgaricus e S. thermophilus vivas também mostraram aumentar a produção de IFN por células T purificadas de adultos jovens após quatro meses de alimentação (62).

Embora as citocinas tenham diferentes papéis na regulação das funções imunes, algumas citocinas, como IL-1ß, IL-6 e TNF têm recebido maior atenção do que outras porque são tradicionalmente classificadas como pró-inflamatórias e como tal estão associadas com as condições inflamatórias como doença de Crohn e colite ulcerativa (66).

Laxação

Poucos estudos discutiram os efeitos do iogurte e das bactérias láticas na laxação. Nos estudos publicados, entretanto, foram descritos efeitos significantes e ausência de efeitos (70) do iogurte ou das bactérias láticas na laxação e no tempo de trânsito gastrointestinal.

Strandhagen et al (69) reportaram que o tempo de trânsito gastrointestinal para 50% (t50) do conteúdo gástrico foi significantemente maior para leite fermentado com L. bulgaricus e S. thermophilus do que para o leite não fermentado. Outro estudo mostrou que o leite fermentado com L. bulgaricus e S. thermophilus reduziu o tempo de trânsito intestinal em pessoas com constipação habitual (G Wilhelm, observações não publicadas, 1993).

No mesmo estudo, pessoas consumindo leite fermentado também tiveram melhora na função intestinal. O número de defecações aumentou de três por semana durante o período controle para sete por semana quando o leite fermentado foi consumido. Quando o leite fermentado com L. acidophillus foi consumido, o número de defecações aumentou para 15 por semana.

Foram conduzidos estudos com base nos efeitos dos iogurtes disponíveis comercialmente fermentados com B. animalis no tempo de trânsito do alimento da boca ao intestino (71,72). Em um estudo duplo-cego, aleatório, de cruzamento, a B. animalis reduziu o tempo de trânsito no cólon em um grupo de mulheres saudáveis de 18-45 anos (72).

Da mesma forma, em um grupo de idosos apresentando um maior tempo de trânsito do alimento da boca ao intestino, mas sem nenhuma patologia gastrointestinal, a ingestão de B. animalis reduziu de forma significante o tempo de trânsito (71). Assim, o efeito da ingestão de bactérias láticas no tempo de trânsito intestinal parece ser dependente da cepa da bactéria usada e da população que está sendo estudada.

Iogurte e doenças do trato gastrointestinal

Deficiência de lactase e má digestão da lactose

A deficiência da lactase entre adultos é a mais comum das deficiências enzimáticas conhecidas. No caso da má digestão da lactose, este açúcar não digerido permanece no lúmen intestinal e atinge o cólon, sendo aí fermentado por bactérias. Os subprodutos deste processo incluem ácidos graxos de cadeia curta como lactato, butirato, acetado e propionato. Estes ácidos graxos de associam com eletrólitos e levam à carga osmótica que pode induzir a diarréia.

Além disso, a fermentação da lactose pelas bactérias do cólon produz metano, hidrogênio e dióxido de carbono. Estes gases podem ficar no lúmen e com o tempo serão excretados como flatos, ser difundidos na circulação ou exalado via pulmões. O hidrogênio exalado após o consumo de lactose tem sido usado como um indicador indireto mas mensurável da má digestão da lactose. Além da lactose, algumas fontes de fibras dietéticas e outros carboidratos não absorvidos podem servir como substrato para a fermentação no cólon que resulta em um aumento da produção de hidrogênio.

A incapacidade de digerir lactose varia amplamente entre as populações étnicas e geográficas (73,74). Nos Estados Unidos, a prevalência de intolerância primária de lactose em adultos é de 53% entre os mexicano-americanos, 75% entre os afro-americanos e 15% entre os brancos. A prevalência entre adultos na América do Sul e África é >50% e em alguns países asiáticos é próxima de 100%. A intolerância à lactose varia bastante entre os países da Europa, de 2% nos adultos escandinavos para 70% entre os adultos do sul da Itália (74).

A má digestão da lactose pode se desenvolver de forma secundária à inflamação ou como resultado de uma perda funcional da mucosa do intestino delgado (14), que pode resultar de condições como doença de Crohn, psilose celíaca, síndrome do intestino curto ou infecções bacterianas ou parasitárias. Além disso, a má digestão da lactose pode se desenvolver como conseqüência de severa má nutrição de proteína e calorias. A desordem se expressa clinicamente como espasmo abdominal, diarréia e flatulência após a ingestão de leite. Entretanto, muitas pessoas que têm os sintomas de intolerância à lactose podem agüentar pequenas quantidades (2-10g) de lactose em uma refeição sem se tornar sintomática (14).

Sabe-se que para muitas pessoas intolerantes à lactose, os produtos de leite fermentado são melhores aceitos do que os não fermentados. Existem várias razões para isso. Durante a fermentação do leite, a lactose é parcialmente hidrolisada, o que resulta em menor teor de lactose no iogurte do que no leite (2). Entretanto, esta redução na lactose pode não ser significante, porque os sólidos do leite são normalmente adicionados durante o processamento. A maior tolerância à lactose do iogurte do que do leite entre os intolerantes pode ser devido à atividade endógena da lactase dos organismos do iogurte (13,15,75).

Kolars et al (15) usaram uma série de testes de hidrogênio respiratório bem como avaliação subjetiva para verificar se as pessoas que eram identificadas como intolerantes à lactose digeriam e absorviam a lactose do iogurte melhor do que a do leite. A área sob a curva de hidrogênio respiratório foi menor após o consumo de iogurte do que após o consumo de leite ou lactose na água, o que indica melhor digestão e absorção de lactose do iogurte do que do leite ou da lactose na água.

A avaliação subjetiva de pessoas no estudo de Kolars et al também indicou que a lactose do iogurte foi melhor tolerada do que a mesma quantidade de lactose do leite ou na água. Usando a medida do hidrogênio respiratório, Savaiano (75) investigou os efeitos de três variedades de produtos lácteos com culturas na digestão da lactose por nove pessoas com deficiência de lactase. Quando iogurte, leite com cultura e leite fermentado doce foram comparados, o iogurte teve o efeito mais benéfico na digestão da lactose nestas pessoas. A atividade da lactase e o número de bactérias láticas sobrevivendo foram significantemente reduzidos quando o iogurte foi pasteurizado.

A atividade enzimática da lactase é geralmente estável em resposta a fatores ambientais. Por exemplo, mostrou-se que a atividade da lactase do iogurte foi preservada e até aumentada quando o iogurte foi submetido a um ambiente que simulou a temperatura e os baixos valores de pH do intestino (15). Como sugerido pelos autores, este estudo suporta a noção de que a lactose no iogurte é auto-hidrolisada uma vez que está no ambiente do jejuno. Outros estudos reportaram que a atividade da lactase é menos estável em resposta ao ambiente ácido. Pochart et al (76) reportou que a atividade da lactase no iogurte caiu em >80% no pH 5,0 em um modelo in vitro.

Entretanto, o aquecimento do iogurte reduz significantemente a atividade da lactase, o que indica que o iogurte que foi aquecido não é tão benéfico para as pessoas com intolerância à lactose do que o iogurte contendo culturas vivas e ativas. Deste modo, existem crescentes evidências de que o iogurte contendo culturas vivas e ativas é melhor tolerado pelas pessoas com má absorção da lactose do que os leites fermentados tratados com calor (50). Durante o processo de fermentação, a quantidade de lactose presente no iogurte é reduzida. O teor de lactose também varia com a duração do estoque após a fermentação.

Além disso, a atividade bacteriana da lactase corresponde com o tempo de sobrevivência do Lactobacilli após a ingestão. A melhor digestão da lactose é parcialmente explicada pela maior atividade da lactase após a ingestão de iogurte e parcialmente por outras funções enzimáticas, como a atividade do sistema de transporte da lactose (permease) que permite que a lactose entre na célula probiótica (77,78). Além disso, estudos animais têm sugerido que as bactérias láticas podem induzir a atividade da lactase das células endoteliais do intestino (79).

Um estudo de Martini et al (80) apóia a mediação microbiana da atividade da lactase no trato gastrointestinal. Estes autores mostraram que a atividade da lactase no iogurte foi estável no pH 4,0, mas o rompimento da c��lula microbiana resultou em perda de 80% da atividade da lactase e aumento de duas vezes na má absorção da lactose em um grupo de pessoas com má digestão da lactose.

Apesar de os organismos que fazem parte das culturas do iogurte serem reconhecidos por ter atividade funcional da lactase e como contribuintes para a digestão da lactose, sua sobrevivência no trato gastrointestinal é pequena. Em média, números significantes sobrevivem por <1h após a ingestão (15,50). Apesar deste tempo limitado de sobrevivência, o efeito benéfico das bactérias láticas na digestão da lactose em pessoas que sofrem de intolerância à lactose é agora amplamente aceito.

Doenças diarréicas

A diarréia é um problema comum entre as crianças de todo o mundo e tem sido reportada como substancial contribuinte às visitas a pediatras e a hospitalizações nos Estados Unidos (81). Desde o início do século XX, discute-se a hipótese de que as culturas bacterianas vivas, como aquelas usadas para fermentação de produtos lácteos, podem oferecer benefícios na prevenção e tratamento da diarréia (4).

Uma recente meta-análise de estudos aleatórios, controlados de Van Neil el al (82) mostrou que a terapia usando cepas de Lactobacillus ofereceu formas seguras e efetivas de tratar diarréia infecciosa aguda em crianças. Tanto a duração como a freqüência dos episódios diarréicos foi reduzida quando comparado com os controles. O benefício da terapia com Lactobacillus foi visto em doenças diarréicas causadas por vários patógenos. O efeito de fórmulas suplementadas com B. bifidum e S. thermophilus na prevenção de um ataque de diarréia aguda viral em bebês foi avaliado em um estudo duplo-cego, controlado com placebo (83).

Os bebês que receberam terapia bacteriana desenvolveram diarréia e sintomas de infecção com rotavírus menos do que os bebês alimentados com a fórmula controle. Evidências de um efeito benéfico das bactérias láticas na ocorrência de diarréia de origem bacteriana são mais contraditórias por causa dos benefícios (84,85) e da ausência de efeitos (86,87) das bactérias láticas usadas nos estudos.

Vários estudos investigaram os efeitos das bactérias probióticas na diarréia associada com o uso de antibióticos. A causa mais provável da diarréia associada ao uso de antibióticos é a influência negativa dos antibióticos no estado estacionário das bactérias dos intestinos (88). A maioria dos casos de diarréia associada com antibióticos é branda e termina logo após o fim da terapia com antibióticos. Um tipo menos comum, porém mais sério de diarréia associada com antibióticos é devido ao crescimento excessivo mediado por antibióticos de espécies patogênicas de bactérias, como Clostridium difficile que está associada com a colite pseudomembranosa (89).

Uma recente meta-análise avaliou a capacidade de várias diferentes espécies probióticas de bactérias láticas em evitar a diarréia associada a antibióticos (90). Dos nove estudos que foram incluídos na análise, quatro usaram cepas de Lactobacilli ou uma combinação de Lactobacilli e Bifidobacteria (91-94). Destes quatro estudos, dois mostraram significantes benefícios do uso de probióticos em comparação com o placebo (93,94).

Os autores concluíram que as bactérias probióticas fornecidas em cápsulas ou com produtos à base de iogurte podem ser úteis na prevenção da diarréia associada a antibióticos. Entretanto, nenhum destes estudos forneceu evidências para um papel das bactérias probióticas no tratamento desta diarréia.

Os mecanismos pelos quais as bactérias láticas podem fornecer efeitos benéficos contra algumas formas de doenças diarréicas são desconhecidos. Sugeriu-se que o efeito benéfico pode derivar da capacidade das bactérias láticas para restabelecer a microflora intestinal, de aumentar a barreira intestinal por competir com as bactérias patogênicas para aderência aos enterócitos ou de aumentar a resposta do IgA da mucosa aos patógenos.


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