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Efeitos da suplementação de aminoácidos específicos sobre a fertilidade
Alguns aminoácidos são limitantes para produção de leite, como evidenciado por aumento do rendimento de leite, proteína e porcentagem de proteína no leite depois da suplementação com aminoácidos específicos, protegidos da ação ruminal (Cho et al., 2007; Patton, 2010; Socha et al., 2005). Geralmente, os três primeiros aminoácidos na dieta de vacas leiteiras que são limitantes para a produção de leite são a metionina (Met), lisina (Lys) e histidina (His). Além disso, muitos aminoácidos podem ter efeitos positivos sobre processos fisiológicos independente de seus efeitos sobre a síntese de proteínas. Estes são os ditos “efeitos funcionais” dos aminoácidos e os “aminoácidos funcionais” ligados à reprodução mais bem estudados são metionina e arginina (Bazer et al., 2010; Penagaricano et al., 2013).
A maior parte dos aminoácidos está mais concentrada no oviduto e útero que no sangue (Hugentobler et al., 2007). Além destes mecanismos que concentram aminoácidos no útero em ruminantes não gestantes, não existem outros mecanismos adicionais que resultam em elevação da concentração de aminoácidos na luz uterina em ruminantes próximo ao alongamento do embrião (dias 14 a 18 do desenvolvimento embrionário). De particular interesse para vacas leiteiras, os três aminoácidos considerados limitantes para a produção de leite, Met, His e Lys, são os aminoácidos cuja concentração mais se eleva na luz uterina durante o alongamento do embrião (>10 vezes, em média) (Gao et al., 2009c; Groebner et al., 2011)). Arginina é outro aminoácido amplamente estudado em relação à reprodução (Wu et al., 2013) e também está altamente concentrado no útero gestante.
O aumento dos teores de determinados aminoácidos no útero próximo ao momento de alongamento do embrião parece ocorrer após indução de transportadores específicos de aminoácidos nas células do endométrio (Gao et al., 2009a; b; Groebner et al., 2011). A indução destes transportadores de aminoácidos ocorre provavelmente por ação da proteína interferon-tau, secretada pelo concepto que está sofrendo alongamento (tecidos que darão origem ao embrião e à placenta). Por exemplo, o tratamento com interferon-tau eleva significativamente o teor de um transportador específico de aminoácidos, SLC15A3, tanto nas células uterinas do epitélio glandular (36 vezes) quanto nas células do estroma (177 vezes) (Groebner et al., 2011). Desta forma, existe provavelmente um sistema de feedback positivo durante esta fase crítica de alongamento do embrião, para a qual os aminoácidos são essenciais, permitindo o rápido crescimento do embrião e da produção embrionária de interferon-tau; que por sua vez, estimula o transporte ativo de aminoácidos através das células do epitélio uterino para que haja maior disponibilidade de aminoácidos para o embrião em processo de alongamento. Distúrbios nesta relação temporal entre fluxo sanguíneo uterino, indução do transporte uterino de aminoácidos, concentração de aminoácidos no útero, crescimento embrionário, produção embrionária de interferon-tau e resgate/regressão do corpo lúteo podem reduzir a fertilidade e promover perdas gestacionais.
Diversos estudos avaliaram os efeitos de aminoácidos protegidos da ação ruminal, principalmente metionina, sobre a produção de leite. Por exemplo, uma meta-análise (Vyas e Erdman, 2009) avaliou os resultados de 35 experimentos sobre os efeitos da suplementação pós-ruminal de metionina sobre a produção. Baixo consumo de metionina (25 g por vaca por dia) resultou em aumento dramático da proteína do leite (16 g de proteína do leite por grama de consumo de metionina metabolizável); por outro lado, a resposta de produção foi muito menor com alto consumo de metionina (70 g por vaca por dia; aumento de 4 g de proteína do leite por grama de consumo de metionina metabolizável). Infelizmente, não foram encontrados estudos na literatura científica que tivessem sido especificamente delineados e com poder estatístico adequado para avaliar os efeitos de aminoácidos específicos sobre a eficiência reprodutiva de vacas leiteiras em lactação. O maior estudo (Polan et al., 1991) combinou resultados de 259 vacas em 6 universidades avaliando a suplementação de metionina e lisina protegidas. Não detectaram efeito significativo sobre dias até o primeiro serviço, serviços por concepção ou intervalo entre partos, embora não houvesse detalhes sobre medidas de parâmetros reprodutivos em cada grupo de tratamento. É óbvio que são necessários grandes estudos para avaliar de forma válida os efeitos da suplementação de aminoácidos sobre eficiência reprodutiva em vacas leiteiras em lactação.
Um estudo especialmente interessante (Coelho et al., 1989) usou soro de vacas leiteiras em lactação adicionado ao meio de cultura em que foram cultivados embriões de ratos no estágio de diferenciação da prega cefálica (dia 9,5 depois da fertilização). O desenvolvimento normal completo destes embriões exige a adição de soro de rato ao meio de cultura. Quando os embriões foram cultivados em soro de vacas leiteiras, o desenvolvimento embrionário foi anormal em termos de proteína total do embrião, pares de somitos ou porcentagem de embriões anormais (não fechamento do tubo neural, formato anormal, não desenvolvimento dos olhos e arcos branquiais). A suplementação de soro bovino com aminoácidos e vitaminas resultou em desenvolvimento normal, assim como a suplementação somente de aminoácidos, mas não a suplementação somente de vitaminas (sem aminoácidos). A suplementação de metionina isolada foi suficiente para produzir desenvolvimento normal dos embriões de rato em soro de vacas leiteiras. Em outro experimento, o uso de soro de vacas suplementadas com metionina protegida (110 g/d) também produziu desenvolvimento normal dos embriões. O soro bovino convencional contém uma concentração muito baixa de metionina e não permite o desenvolvimento normal de embriões de ratos.
Os requerimentos para o desenvolvimento completo de embriões bovinos ainda não foram totalmente determinados. Os meios e as condições atuais de cultura permitem a produção de embriões bovinos até o estágio de blastocisto (dia 7-8) e até mesmo permite a eclosão de um certo número de embriões (dia 9); entretanto, as condições necessárias para permitir o alongamento de embriões in vitro ainda não foram definidas e não permitem que os embriões cheguem ao estágio da diferenciação da prega cefálica no qual se encontravam os embriões de ratos no experimento acima descrito. As necessidades de metionina para a produção in vitro de embriões bovinos até o estágio de pré-implantação (dias 7-8) foram recentemente determinadas em estudos conduzidos na Universidade da Flórida (Bonilla et al., 2010). O nível de metionina determinado para o desenvolvimento de embriões até o estágio de blastocisto (até o dia 7) foi surpreendentemente baixo (7 µM), mas o desenvolvimento até o estágio de blastocisto avançado pareceu ser otimizado com cerca de 21 µM de metionina (Bonilla et al., 2010). Os resultados deste estudo indicam que o desenvolvimento de embriões bovinos morfologicamente normais não exige concentração elevada de metionina (> 21 µM), pelo menos durante a primeira semana após a fertilização.
Um estudo recente (Ikeda et al., 2012) avaliou se o metabolismo da metionina era necessário para desenvolvimento normal de embriões bovinos. Os pesquisadores adicionaram etionina ou metionina a culturas de embriões bovinos. A etionina bloqueia o metabolismo de metionina na via da cadeia de um carbono (denominada antimetabólito de metionina); neste estudo, não bloqueou o desenvolvimento até o estágio de mórula, mas bloqueou o desenvolvimento até o estágio de blastocisto (Controle = 38,5%; Etionina = 1,5%). O desenvolvimento até o estágio de blastocisto na presença de etionina foi parcialmente restaurado pela adição de S-adenosilmetionina (SAM), que restaura a via de metilação, mas não a síntese de proteína. Desta forma, a metionina tem papel essencial para o desenvolvimento do embrião bovino de mórula até blastocisto, que provavelmente é parcialmente mediado por hipometilação na ausência de metionina em níveis adequados.
Recentemente foi avaliado o efeito da suplementação de metionina protegida da ação ruminal sobre o desenvolvimento inicial do embrião em vacas superovuladas (Souza et al., 2012a; Souza et al., 2012b). Utilizou-se vacas supereovuladas para permitir que o estudo tivesse poder estatístico através da avaliação de numerosos embriões para testar de forma válida os efeitos in vivo da suplementação de metionina sobre o desenvolvimento inicial do embrião em vacas leiteiras em lactação. Neste experimento, as vacas foram divididas em blocos por ordem de partos data do parto e aleatoriamente alocadas a um de dois tratamentos com níveis variados de suplementação de Met na dieta:
1) Met; dieta composta de (% da matéria seca) silagem de milho (39,7), silagem de alfafa (21,8), milho com alto teor de umidade (17,2), soja tostada (8,6), feno de gramínea (4,6), farelo de canola (4,0), premix com minerais e vitaminas (2,7) e ProVAAl Ultra (com Met Smartamine protegida, 1,4), formulada para fornecer 2.875 g de proteína metabolizável (PM) com 6,8 de Lys em % de PM e 2,43 de Met em % de PM;
2) Controle; as vacas receberam a mesma dieta basal, mas com substituição de ProVAAL Ultra por ProVAAL Advantage (sem adição de Smartamine), formulada para fornecer 2.875 gramas de PM com 6,8 de Lys em % de PM e 1,89 de Met em % de PM. Houve aumento tanto em kg de proteína do leite produzida e porcentagem de proteína no leite (Souza et al., 2012b). Assim, do ponto de vista de produção de proteína, a Met parece ser limitante. Medimos a concentração sérica de Met neste estudo e identificamos um efeito significativo do fornecimento de Met protegida sobre a Met sérica (Controle = 16,8 µM vs. Suplementação de Met = 22,9 µM).
O principal interesse foi o efeito da suplementação de Met sobre a qualidade do embrião (Souza et al., 2012a). Foram avaliados 570 embriões neste experimento e não foi encontrado diferenças em taxa de fertilização ou qualidade do embrião. Neste caso, a suplementação de Met não alterou o desenvolvimento inicial do embrião, pelo menos do ponto de vista morfológico macroscópico.
Ainda que a suplementação de Met durante as fases finais de desenvolvimento do folículo e desenvolvimento inicial do embrião não tenha produzido alterações morfológicas no embrião, sabe-se que Met pode ter efeitos dramáticos nestas fases e que ocorrem no epigenoma do embrião (Sinclair et al., 2007). Isto significa que os genes podem ser alterados de forma a ser expressos de maneira diferente devido à adição de grupos químicos, geralmente grupos metil, ao DNA das células. Por exemplo, um estudo anterior conduzido com ovelhas restringiu os doadores de grupos metil ao restringir a Met, vitamina B12 e folato antes e por 6 dias pós-inseminação (Sinclair et al., 2007). Em seguida, foram transferidos embriões de aparência normal para ovelhas controle e os cordeiros foram avaliados depois do parto. Os embriões produzidos em ambiente com baixo teor de metionina produziram cordeiros que apresentaram diferença significativa em termos de pressão arterial e função imunológica. Para testar esta ideia em bovinos, avaliou-se se os embriões recuperados de vacas suplementadas ou não suplementadas com Met apresentavam diferenças em expressão gênica (Penagaricano et al., 2013).
O objetivo desta fase do estudo foi avaliar o efeito da suplementação materna de metionina sobre o transcriptoma de embriões bovinos pré-implantação (Penagaricano et al., 2013). Somente embriões de alta qualidade de vacas individuais foram reunidos em pool e então analisados através de uma técnica poderosa que permitia a avaliação de todos os genes expressos nos embriões, denominada sequenciamento de RNA (RNAseq). Surpreendentemente, a pequena diferença que foi produzida nos níveis séricos de metionina produziu uma grande diferença na expressão gênica no embrião.
Nos embriões bovinos, um total de 10.662 genes foram significativamente expressos e um total de 276 genes tiveram sua expressão alterada estatisticamente em embriões de vacas suplementadas ou não suplementadas com metionina.
A maior parte destes genes foram desativados nos embriões de vacas suplementadas com metionina. Era um efeito esperado, uma vez que a suplementação de metionina leva à metilação do DNA, o que inibi a expressão de alguns genes específicos até que as células estejam diferenciadas e atinjam o estágio de desenvolvimento em que a expressão gênica deve ser iniciada (Burdge et al., 2007; Wolff et al., 1998). Desta forma, a suplementação de Met pareceu alterar a expressão gênica de maneira a possivelmente levar a melhor desfecho da gestação e melhor fisiologia da progênie. Muitos dos genes estão envolvidos em funções imunológicas e estágios posteriores de desenvolvimento do embrião que podem ser críticos para a progressão da gestação e função imune normal depois do nascimento. Estudos complementares são necessários para determinar se estas alterações em expressão gênica levam a alterações no desenvolvimento do embrião, redução das perdas gestacionais ou alteração da fisiologia da progênie.
Desta forma, a suplementação de aminoácidos limitantes pode ter efeitos significativos sobre o teor e a produção de proteína do leite; entretanto, os efeitos sobre a reprodução ainda não foram adequadamente avaliados. A indução drástica de aminoácidos limitantes, Met, His e Lys no fluido uterino de vacas gestantes próximo ao momento do alongamento do embrião sugere que teores elevados destes aminoácidos podem ser críticos neste importante estágio de desenvolvimento do embrião. A suplementação de vacas com metionina durante os estágios finais do desenvolvimento folicular e desenvolvimento inicial do embrião, até o dia 7 depois da inseminação, não resultou em alterações morfológicas evidentes em embriões, mas resultou em diferenças significativas em expressão gênica no embrião. Estudos complementares são necessários para avaliar se a suplementação de aminoácidos essenciais a vacas em lactação poderia ter impacto benéfico sobre a sobrevida do embrião e se estas alterações na fase inicial de desenvolvimento embrionário poderiam se traduzir em alterações em desfechos da gestação ou fisiologia do bezerro resultante.
Conclusões
A fertilidade pode ser influenciada de maneira positiva ou negativa por deficiências ou excessos de energia/carboidratos e proteína/aminoácidos. Alguns destes efeitos podem ocorrer durante as fases finais de desenvolvimento do oócito no folículo pré-ovulatório, mas somente se manifestam no estágio de blastocisto. Por exemplo, os efeitos discutidos anteriormente, de restrição alimentar e suplementação de LH durante o desenvolvimento do folículo, podem alterar o subsequente desenvolvimento do embrião (Bender et al., 2014).
Além disso, alguns dos efeitos sobre a função do embrião podem não se manifestar como diferenças evidentes em características morfológicas dos embriões, mas resultar em diferenças de expressão gênica, como observado no estudo que avaliou a expressão gênica embrionária usando RNASeq em embriões produzidos em vacas suplementadas ou não com metionina (Penagaricano et al., 2013). Ainda existem vários aspectos da biologia fundamental a serem esclarecidos para permitir uma compreensão mais ampla de como o desenvolvimento do embrião pode ser manipulado de uma forma prática através de estratégias nutricionais.
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