O ácido linoléico conjugado (CLA) tem atraído muita atenção devido a seus potenciais benefícios para a saúde, particularmente como um agente anticâncer. O CLA é uma mistura de isômeros de ácidos linoléicos que têm duplas ligações conjugadas (dois carbonos com dupla ligação separados por uma ligação simples) em seus 18 carbonos da estrutura do ácido graxo. (veja estrutura do CLA no artigo "CLA, carne bovina e saúde", publicado no BeefPoint).

O CLA é um ácido graxo que ocorre naturalmente em alimentos originados de animais ruminantes e é produzido no rúmen das vacas a partir do ácido linoléico derivado de plantas. Embora existam apenas pequenas diferenças químicas entre o ácido linoléico e o CLA, existem importantes diferenças biológicas entre eles: o ácido linoléico é conhecido por aumentar o desenvolvimento de tumores, enquanto o CLA tem um potencial de inibir esse processo.

CLA na dieta

O CLA é encontrado principalmente no leite e na carne de animais ruminantes (10a,11,12,13). Como mostrado na Tabela 1, os produtos lácteos contêm mais CLA por grama de gordura do que os produtos não oriundos de animais ruminantes ou óleos vegetais. Como o CLA está associado com a gordura, os produtos lácteos contendo maior quantidade de gordura geralmente têm mais CLA do que os com reduzido teor de gordura. Aproximadamente 80% a 90% do CLA nos produtos lácteos são equivalentes ao isômero cis-9, trans-11 (11). Além das fontes dietéticas, o CLA pode ser produzido endogenamente por humanos (14).

Tabela 1: Teor de CLA em alimentos selecionados (11)


O teor de CLA do leite e de outros produtos lácteos é influenciado por uma variedade de fatores, particularmente a dieta do bovino (10a,b,c, 15-18). Além disso, existe a possibilidade de aumentar a ocorrência natural do CLA em produtos lácteos. O leite oriundo de animais alimentados a pasto geralmente tem maior teor de CLA do que o leite de vacas criadas com grãos e forragens (10c,d, 15,17). Entretanto, existe uma ampla variação no teor de CLA no leite de vacas alimentadas com a mesma dieta (19).

O teor de CLA na gordura do leite é influenciado por condições sazonais, sendo maior durante os meses de verão e menor durante o inverno (10c). O processamento pode influenciar o teor de CLA de alguns alimentos lácteos, como queijos processados (20,21). O teor de CLA na gordura do leite também varia entre rebanhos e vacas individuais dentro de um rebanho e pode ser influenciado pelo estágio da lactação e a idade da vaca (10d,15,19). A estocagem de produtos lácteos tem pouco efeito no teor de CLA, indicando que esta substância é estável ao longo do tempo (22).

CLA como potente agente preventivo contra o câncer

O CLA inibe o câncer em uma variedade de modelos de tumores e parece ser especialmente efetivo na prevenção do câncer mamário, possivelmente porque esse é primariamente armazenado em lipídios neutros de adipócitos (células de gordura) (1). Em um estudo controlado durante seis meses, números cumulativos de adenocarcinoma mamário decresceram à medida que a quantidade de isômeros misturados de CLA na dieta aumentou até um efeito de saturação em cerca de 1-1,5% de CLA na dieta (2). Existe claramente uma relação de dose resposta em termos de inibição de tumores.

Estudos com CLA e prevenção de câncer mamário têm sido realizados usando modelos com ratos, porque os tumores induzidos neste modelo têm uma histopatologia muito semelhante à do tumor de mama humano. Devido às restrições de custo, a maioria das pesquisas tem envolvido uma mistura de CLA 9,11 e 10,12 (ou seja, com as duplas ligações primariamente nas posições 9 e 11 e 10 e 12, junto com uma cadeia de carbono com designação de dieno conjugado) produzido em laboratório. Apesar de a maioria das pesquisas ter usado CLA sintético, a atividade anticâncer também foi demonstrada com manteiga enriquecida com CLA. A alimentação com manteiga contendo um alto nível de CLA natural reduziu dramaticamente o risco de câncer mamário em ratos (3).

Efeitos diretos anticâncer do CLA

O CLA tem efeitos moduladores do câncer tanto nas células epiteliais mamárias como nas células do estroma. As células do estroma são células de suporte na glândula mamária - algumas são células-tronco, que têm a capacidade de se desenvolver em diferentes tipos de células, como células de gordura ou células endoteliais, que formam a parede de vasos sangüíneos. A maioria das glândulas mamárias é constituída de células de gordura e a liberação do CLA armazenado pode ter um efeito regulador no crescimento e no desenvolvimento das células epiteliais e das células-tronco do estroma mamário.

O CLA previne o crescimento de lesões pré-malignas em modelos de câncer mamário animal. Carcinomas quimicamente induzidos usualmente ocorrem nas chamadas terminal and buds (TEBs), que são grupos de células localizadas no final dos dúctulos. As TEBs são altamente susceptíveis à transformação na presença de carcinógenos, levando ao aumento das lesões pré-malignas chamadas proliferação intraductal ou lesões IDP. Estudos mostraram que os CLAs 9, 11 e 10, 12 são igualmente efetivos na redução da formação dessas lesões (Tabela 2) (4). Além disso, ambos os isômeros reduzem a formação de carcinomas em cerca de 40%. Apesar de a atividade anticâncer ser similar entre os dois isômeros, esses são metabolizados de forma diferente.

Tabela 2: Atividade do CLA 9,11 e 10,12 na inibição da formação de lesões pré-malignas (IDP) e carcinomas em glândulas mamárias de ratas (4)


O CLA influencia tanto a proliferação de células como a morte celular programada ou apoptose. Vários trabalhos vêm sendo feitos para identificar o mecanismo responsável pelo efeito inibitório do CLA em células transformadas usando a tecnologia de microarranjos (microarrays). Foram identificados de 200 a 300 genes que são modulados pelo CLA 9,11 e/ou pelo CLA 10,12 (5). Um gene crítico é o supressor de tumor chamado P53 (6). Uma forma mutante, não-funcional do P53 foi encontrada em uma série de cânceres humanos, incluindo câncer de mama, de cólon e de próstata. A capacidade do CLA de regular ou aumentar a expressão do P53 fornece uma explicação para sua habilidade de inibir a proliferação celular e promover a morte celular simultaneamente. O P53 pára o ciclo de divisão celular na fase G1, impedindo que este progrida para a fase S (período da síntese de DNA durante a divisão celular). Além disso, o P53 aumenta a expressão de uma proteína chamada Bax, que estimula a morte celular programada ou apoptose (Figura 1).

Figura 1: Efeito do gene supressor de tumor P53 na proliferação celular e na morte celular programada (apoptose)


Efeitos indiretos

O CLA também tem um efeito indireto de modulação do câncer através das células do estroma que formam os tecidos de suporte das glândulas mamárias. Como algumas dessas células são células-tronco, o CLA estimula a diferenciação das células do estroma em células de gordura, mas inibe sua diferenciação em células endoteliais e, dessa forma, a formação de vasos sangüíneos (Figura 2). Para que o tumor cresça, é necessário que vasos sangüíneos levem a ele oxigênio e outros nutrientes. O CLA pode inibir o crescimento do tumor ao inibir a angiogênese funcional (desenvolvimento de vasos sangüíneos). Na presença do CLA, as células endoteliais são formadas, mas não se conectam para criar uma rede de vasos sangüíneos (8). Uma explicação para isso é que o CLA reduz o número de células precursoras do endotélio ou, possivelmente, pode influenciar a produção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína importante para a formação de vasos sangüíneos (9).

Figura 2: Efeito do CLA na modulação da diferenciação das células-tronco do estroma mamário


Papel do ácido vacênico

O ácido vacênico também mostrou ter efeitos anticâncer. De fato, o ácido vacênico e o CLA produzem reduções semelhantes nas lesões pré-malignas em modelos de câncer mamário em ratas (10). O efeito anticâncer do ácido vacênico é provavelmente mediado através de sua conversão endógena para CLA no tecido alvo através de uma enzima chamada ∆9-desaturade (10).

Certa quantidade de CLA e ácido vacênico sai do rúmen e se aloja no tecido, eventualmente passando para o leite. Significantemente, entretanto, a maioria do CLA do leite (70-80%) vem da conversão de ácido vacênico em CLA pela enzima ∆9-desaturade nos tecidos antes de passar para o leite. O ácido vacênico pode produzir efeitos anticâncer muito similares aos do CLA em estudos animais. Os seres humanos também são capazes de bioconverter o ácido vacênico em CLA. Portanto, o ácido vacênico em produtos lácteos pode contribuir com o efeito anticâncer do CLA. A manteiga geralmente contêm cerca de 1 grama de ácido vacênico e 0,5 gramas de CLA por 100 gramas do total de ácidos graxos (4).

Conclusões

O CLA, composto encontrado naturalmente em alimentos lácteos, tem um amplo potencial de benefícios para a saúde, suportados por estudos preliminares feitos com ensaios animais. Ainda que sejam necessários mais estudos para se determinar o mecanismo de ação do CLA na prevenção de cânceres, bem como para outros benefícios para a saúde, o CLA pode fornecer outra razão para que sejam consumidos alimentos ricos neste componente como parte de uma dieta saudável.

Referências bibliográficas:

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Fonte: Revisão apresentada por Dr Clement Ip, Department of Experimental Pathology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, Nova York, durante o "Advances in Dairy Nutrition", organizado por Australian Dairy Corporation e Dairy Research and Development Corporation em 2002, com informações retiradas da revisão feita pelo National Dairy Council (www.nationaldairycouncil.org), dos EUA.