Há quase 60 anos, Frank descreveu a tensão pré-menstrual (1). A tensão pré-menstrual (TPM) é amplamente reconhecida como uma desordem cíclica, recorrente, relacionada às alterações hormonais no ciclo menstrual, afetando o bem-estar físico e emocional de milhões de mulheres durante sua vida reprodutiva. A síndrome é caracterizada por um grupo complexo de sinais e sintomas que ocorrem durante a fase lútea do ciclo menstrual. Muitas mulheres apresentam sintomas moderados, enquanto de 30% a 50% sofrem sintomas que causam incômodo. Pesquisas indicam que, aproximadamente, 5% das mulheres norte-americanas consideram seus sintomas severos o suficiente para ter um impacto substancialmente negativo em seu bem-estar social e em sua saúde. Os sintomas variam entre diferentes pessoas, e podem incluir depressão, irritabilidade, alterações de humor, inchaço, sensibilidade nas mamas e desconforto abdominal. Devido ao número e à diversidade dos sintomas, várias teorias e mecanismos foram propostos para elucidar essa síndrome, com várias abordagens terapêuticas oferecidas (2,3). A maioria dessas abordagens tem se mostrado decepcionante e cientificamente infundada. As atuais estratégias agora defendem inibidores seletivos de reabsorção de serotonina, contraceptivos orais, agentes antiinflamatórios não esteroidais e gonadotrofina para o controle da TPM.

As pesquisas nos últimos anos sugerem que uma variedade de nutrientes pode ter um papel importante na fase relacionada a distúrbios de humos e comportamentais da TPM. Além disso, existem evidências científicas, pelo menos para alguns desses micronutrientes, apoiando suas flutuações cíclicas durante o ciclo menstrual. Essa revisão sumarizará o que se sabe com relação à fisiologia da TPM, a eficácia de micronutrientes específicos na TOM e a hipótese sobre porque o cálcio pode ser o principal mineral a ser considerado.

Fisiologia

Como o ciclo menstrual é caracterizado por flutuações fisiológicas das gonadotrofinas pituitárias e dos hormônios esteróides ovarianos e por causa da ocorrência temporária da TPM dentro do ciclo menstrual, foram feitas tentativas para identificar os fatores hormonais e bioquímicos que podem diferenciar mulheres com TPM daquelas que não têm sintomas da síndrome (4,5). Entretanto, essas várias investigações não revelaram uma diferença consistente em níveis basais, nos pulsos ou nos padrões dos hormônios esteróides ovarianos e gonadotrofinas em mulheres com TPM quando comparadas com os controles (6,7,8). Estradiol, progesterona, hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), prolactina e cortisol não mostraram diferenças entre os grupos (9,10,11).

Apesar dessas observações, existem evidências convincentes de que a TPM está relacionada com flutuações hormonais do ciclo menstrual e ocorre somente em mulheres com ciclos ovulatórios. A TPM não ocorre na pré-puberdade ou na menopausa (12). É abolida pela administração de gonadotrofinas liberando agonistas hormonais e após oforectomia (extirpação do ovário) (13,14). Embora diferenças nos hormônios esteróides ovarianos entre mulheres sintomáticas e assintomáticas não tenham sido observadas consistentemente, a supressão da secreção ovariana hormonal resultou em uma atenuação marcada na sintomatologia pré-menstrual. Em 1984, Muse et al identificaram o efeito da remoção dos ovários com a administração de gonadotrofina liberando agonistas durante um experimento de seis meses em oito mulheres com TPM (15). A amenorréia (ausência de menstruarão) induzida pelo agonista resultou na destruição da pituitária normal e das flutuações dos hormônios esteróides ovarianos e se mostrou muito efetiva na redução dos sintomas da fase lútea. Entretanto, o papel preciso dos hormônios esteróides ovarianos, apesar de essencial, não está ainda totalmente claro na fisiologia da TPM. Em 1998, Schmidt et al demonstraram que a administração de estradiol após a gonadotrofina liberando agonistas com ablação dos sintomas pré-menstruais resultaram em uma recorrência dos sintomas em mulheres com TPM, mas não em controles assintomáticas normais (16). Os hormônios esteróides ovarianos durante a fase lútea do ciclo menstrual parecem expor a deficiência fisiológica ou anormalidade induzindo a mudanças de humor e comportamentais características da TPM. O estudo confirmou que os hormônios esteróides ovarianos em mulheres susceptíveis são essenciais na indução dos sintomas da TPM. A questão que permanece é qual foi o desencadeador biológico base nessas mulheres e porque os sintomas somente foram expostos durante a fase lútea do ciclo menstrual.

Flutuações cíclicas durante o ciclo menstrual

Uma vez que a atividade ovariana é cíclica, as variações no metabolismo de minerais podem acompanhar as flutuações hormonais durante o ciclo menstrual normal e podem ajudar a explicar algumas características da TPM. As flutuações cíclicas durante o ciclo estral foram demonstradas em algumas pesquisas com animais. Pesquisadores mediram os níveis plasmáticos de cálcio, fósforo, calcitonina, hormônio da paratireóide (PTH) e prolactina nas horas 8, 13 e 17 durante os quatro dias do ciclo estral de ratas Wistar (17). Flutuações significantes nos níveis de cálcio e calcitonina foram notadas. Os níveis de cálcio caíram durante o dia durante o proestro e estro (ovulação) e aumentaram durante o diestro. Os níveis de fósforo futuraram de forma inconsistente. Em todos os estágios do ciclo, o cálcio declinou entre a manhã e a tarde. Similarmente, os níveis de calcitonina declinaram durante o estro e aumentaram durante as fases de diestro do ciclo. Não houve flutuações significantes notadas nas concentrações de PTH durante o ciclo estral. Apesar de os níveis de magnésio e zinco não terem sido reportados em pesquisas animais como variáveis durante o ciclo estral (18,19), observou-se que a vitamina D flutua. Pesquisadores mediram a absorção de cálcio intestinal durante o ciclo estral de ratas (22). Eles observaram que houve variação tanto na absorção total como fracionária intestinal do cálcio. Ambas foram maiores durante o estro e menores durante o segundo dia de diestro.

Evidências suportam mudanças cíclicas no metabolismo de minerais envolvendo mulheres saudáveis na pré-menopausa durante o ciclo menstrual. Em um estudo com sete mulheres saudáveis na pré-menopausa, a concentração de PTH (que está relacionado à regulação do cálcio) progressivamente aumentou durante a fase folicular do ciclo (23). Essa chegou a um pico de 30% a 35% acima das concentrações anteriores nas fases folicular e lútea em associação com reduzidas concentrações de cálcio ionizado. As concentrações totais de cálcio, magnésio e fósforo não exibiram um padrão particular. Flutuações similares no meio do ciclo foram observadas nos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D (que também está relacionada ao metabolismo do cálcio), quase dobrando sua concentração quando comparado os níveis foliculares anteriores. Em 1982, Gray e seus colegas mediram as concentrações circulantes de cálcio e 1,25-dihidroxivitamina D em sete mulheres normais nos dias 1,8,15 e 22 de seus ciclos menstruais (24). As concentrações de 1,25-dihidroxivitamina D no dia 15 eram o dobro das concentrações nos dias 1 e 8. Não houve mudanças detectáveis no nível total de cálcio do soro. Similarmente, Tjellesen descobriu que esse metabólito biologicamente ativo da vitamina D quase dobrou na ovulação em cinco mulheres jovens na pré-menopausa (25). Em 1997, pesquisadores mediram as concentrações plasmáticas de íons metálicos em mulheres menstruando normalmente (26). As concentrações de magnésio, zinco, selênio e manganês foram maiores durante a menstruação e menores durante a fase de ovulação. Houve um aumento nos níveis iônicos de magnésio e selênio, com uma queda no zinco e no manganês durante a fase luteal. Assim, variações no metabolismo de minerais, especificamente cálcio e hormônios calciotrópicos, foram observadas durante os ciclos menstrual e estral e essas mudanças cíclicas podem ajudar a explicar parte das características da TPM.

Avaliações clínicas de micronutrientes

Uma variedade de micronutrientes foi investigada em abordagens terapêuticas da TPM. A maioria dessas avaliações clínicas foi de pequenos estudos, com falhas metodológicas tanto no delineamento como no diagnóstico. A evidência da eficácia não foi convincente para vitamina E (28), vitamina B6 (29), óleo de prímula (uma forte rica de ácido gama-linoléico) (30,31) ou potássio (32).

Magnésio e TPM

Notou-se que o magnésio flutua durante o ciclo menstrual e está envolvido em muitas vias celulares e atividades neuromusculares que afetam a TPM. Evidências clínicas, entretanto, sobre a suplementação de magnésio, embora promissoras, continuam limitadas. Um estudo duplo cego, aleatório, feito em 1991 avaliou o efeito do magnésio (360 mg por dia) para dois ciclos comparado com placebo (33). O magnésio foi administrado durante a fase lútea do ciclo menstrual até o começo do fluxo menstrual. Apesar de o magnésio ter mostrado reduzir os escores de sintomas e afetar de forma negativa um grupo de sintomas, os escores basais de sintomas entre os grupos tratamento foram significantemente diferentes e o efeito placebo esperado faltou nesse estudo. Walker e colegas também investigaram os benefícios da suplementação de magnésio na TPM em estudos cruzados duplo cego durante quatro ciclos menstruais (34). Uma suplementação diária de 200 mg de magnésio foi fornecida a quarenta e uma mulheres com TPM em dois ciclos. Das seis categorias de sintomas investigadas (ansiedade, desejo, depressão, hidratação, outros e sintomas totais), somente o grupo hidratação (inchaço) foi significantemente afetado comparado com o placebo. Não houve efeitos na depressão, ansiedade e sintomas globais.

Cálcio e TPM

A similaridade entre os sintomas de TPM e a hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue) é notável e não é surpreendente que uma reposta benéfica demonstrada no tratamento da TPM com cálcio tenha se mostrado eficaz. Três estudos com cálcio demonstraram a eficácia do tratamento com esse mineral. Em 1989, um estudo aleatório, duplo cego, foi conduzido para avaliar a efetividade do cálcio em mulheres com TPM (35). Trinta e três mulheres receberam três meses de suplementação de cálcio diária (1000 mg de cálcio elementar na forma de carbonato de cálcio) e três meses de placebo. No final do estudo, 73% das mulheres citaram melhoras globais na sintomatologia consumindo o cálcio comparado com o placebo. O cálcio elementar mostrou resultar significantemente em uma redução de 50% na sintomatologia da TPM. Em 1993, pesquisadores conduziram um estudo metabólico com o cálcio e manganês nutricional em dez mulheres com sintomas pré-menstruais e menstruais (36). As mulheres foram distribuídas em um de quatro períodos dietéticos de 587 mg ou 1336 mg de cálcio, com 1,0 mg ou 5,6 mg de manganês por dia. A alta ingestão dietética de cálcio na quantidade de 1336 mg por dia mostrou beneficiar o humor, o comportamento, a dor e a retenção de água significantemente durante o ciclo menstrual. Em 1998, um estudo clínico prospectivo, aleatório e duplo cego, controlado com um grupo placebo, foi conduzido em mulheres com TPM moderada a severa para determinar a eficácia do cálcio na redução dos sintomas (37). As mulheres foram aleatoriamente distribuídas em grupos para receber 1.200 mg de cálcio elementar por dia na forma de carbonato de ciclo ou placebo por três ciclos menstruais. Aproximadamente duas mil mulheres foram pré-selecionadas, 720 mulheres foram selecionadas para uma avaliação diária de dois ciclos menstruais, 497 mulheres foram registradas e 95% completaram o estudo. No terceiro ciclo do tratamento, o cálcio efetivamente resultou em uma redução geral de 48% dos sintomas totais. O cálcio mostrou ser efetivo em todos os quatro principais fatores sintomáticos representativos dessa síndrome (estado emocional negativo, retenção de água, desejo por alimentos e dor), em como em 15 de 17 sintomas individuais.

Duas pesquisas identificaram uma relação entre a TPM e a perda óssea, promovendo também um desarranjo no metabolismo do cálcio na TPM como um potencial desencadeador biológico. Em 1994, Lee e Kanis avaliaram a relação dos sintomas pré-menstrual e pós-menstrual com a osteoporose vertebral através de questionários retrospectivos caso controle (38). Nesse estudo, o risco de osteoporose vertebral foi significantemente maior em mulheres com histórico de TPM, oligomenorréia (ciclos menstruais irregulares e infrequentes) ou sintomas vasomotores. Em 1995, um estudo examinou a relação entre massa óssea e sintomatologia da TPM (39). Vinte e seis mulheres com TPM foram comparadas com vinte mulheres controle com idade semelhante. Os controles e as mulheres com TPM tinham idade similar, bem como raça, índice de massa corpórea, atividade física, histórico e fumo e uso de contraceptivos orais. Comparado com o controle, as mulheres com TPM tiveram significantemente menos massa óssea. Esses dados sugerem que a presença de TPM pode estar associada com anormalidades no metabolismo ósseo e menores medidas de massa óssea.

Pesquisas anteriores sobre o metabolismo do cálcio reportaram o fator cíclico do cálcio regulando os hormônios durante o ciclo menstrual, com algumas autoridades sugerindo flutuações cíclicas do PTH, da 1,25 dihidroxivitamina D e cálcio. Um estudo em 1995 examinou os padrões dos ciclos de hormônios calciotrópicos em mulheres com TPM comparado com controles sem sintomas (40). Amostras do sangue em jejum foram tomadas em seis pontos durante o ciclo ovulatório. Tanto nas mulheres com sintomas como nas sem sintomas de TPM, o cálcio total e ionizado variou durante o ciclo menstrual e declinou significantemente no meio do ciclo com o aumento do estradiol. Em mulheres com TPM, o pico de PTH no meio do ciclo foi significantemente elevado em aproximadamente 30% comparado com os níveis foliculares anteriores. As diferenças significantes entre os grupos foram notadas para cálcio total, 25 hidroxivitamina D e 1,25 dihidroxivitamina D. Nas mulheres com TPM, as concentrações de 25 hidroxivitamina D foram significantemente menores durante o ciclo menstrual comparado com as mulheres assintomáticas. Os dados sugerem que as mulheres com TPM têm perturbações no equilíbrio do cálcio, caracterizada por um hiperparatireoidismo secundário.

Cálcio e depressão

Uma ligação causal entre distúrbios no cálcio celular e desordens emocionais no humor foram propostas nos últimos 50 anos (41). Mudanças na concentração de cálcio extracelular podem afetar a excitabilidade de tecidos neuromusculares envolvidos na regulação emocional (42). Irritabilidade, ansiedade e mania foram associados com a hipocalcemia; maiores concentrações de cálcio foram notadas em alguns pacientes com depressão (43). Além disso, manifestações neuropsiquiátricas foram identificadas em desordens no equilíbrio do cálcio, que é o hiperparatireoidismo primário (44). Os sintomas descritos incluem mudanças moderadas na personalidade, ansiedade, confusão e depressão similares aos efeitos negativos característicos associados à TPM (45). Fadiga, dificuldade de concentração, tensão, tristeza e falha na memória são alguns dos sintomas psiquiátricos que mostraram melhoras após o tratamento com cirurgia da paratireóide (46). Vários estudos identificaram pacientes com hiperparatireoidismo primário manifestando psicose, paranóia, comportamento obsessivo-compulsivo e síndrome cerebral orgânica. Distúrbios no hormônio da paratireóide ou na regulação intracelular do cálcio no sistema nervoso central têm sido implicado nas explicações dos sintomas psiquiátricos do hiperparatireoidismo primário (47). O metabolismo dos neurotransmissores monoaminas no sistema nervoso central tem sido considerado de importância adicional no que diz respeitos aos distúrbios psiquiátricos. Uma pesquisa feita por Joborn e seus colegas mediu a concentração desses neurotransmissores em pacientes com hiperparatireoidismo primário. Esses pacientes tinham sintomas psiquiátricos pronunciados. A maioria dos pacientes tinha baixas concentrações de metabólitos de monoaminas. Após a cirurgia da paratireóide, os pacientes tiveram melhora na sintomatologia psiquiátrica. Essas pesquisas concluíram que o hiperparatireoidismo influencia nos mecanismos serotoninérgicos e dopaminérgicos no cérebro, resultando em uma variedade de distúrbios psiquiátricos.

A regulação intracelular alterada do cálcio, dessa forma, pode ajudar a explicar a natureza emocional da TPM. Assim como com hiperparatireoidismo primário, os sintomas emocionais da TPM têm sido recentemente relacionados ao metabolismo de monoaminas e à falta de regulação da serotonina. Existem evidências de que a serotonina pode ser importante na patofisiologia dessa síndrome (50). A fluoxetina, inibidor seletivo da reabsorção da serotonina, tem se mostrado um tratamento efetivo em algumas mulheres com TPM (51). O cálcio pode afetar o metabolismo das monoaminas revertendo à regulação alterada da serotonina e fornecendo uma base bioquímica para efeito terapêutico.

Hipótese

Uma característica da TPM é sua ocorrência durante a fase lútea do ciclo menstrual com a sintomatologia sendo revelada, então, diminuindo com o início da menstruação. A explicação mais provável para essa ocorrência temporária é a relação entre os hormônios esteróides ovarianos e os hormônios calciotrópicos. Os hormônios esteróides ovarianos, os estrogênios em particular, são conhecidos por influenciar as ações dos hormônios calciotrópicos, especificamente o cálcio e o PTH (52). O estrogênio reduz o cálcio do soro sanguíneo e, em sua ausência, como ocorre na menopausa, as concentrações e cálcio no soro aumentam (53). Acredita-se que o estrogênio reduz o cálcio do soro sanguíneo através da inibição da reabsorção óssea, suprimindo o processo mesenquimal envolvido na remodelação e promoção da mineralização óssea (54). O hormônio paratireoidiano parece agir de uma maneira exatamente oposta. O tratamento com estrogênio em pacientes com hiperparatireoidismo primário moderado tem mostrado reduzir os níveis de cálcio no soro e na urina. Evidências recentes sugerem que o estrogênio tem propriedades antagonistas do cálcio, inibindo correntes de cálcio e reduzindo a entrada de cálcio na musculatura lisa vascular (55). Durante o ciclo menstrual, o estradiol tem dois picos, um imediatamente antes da onda da LH e da ovulação e, o segundo, durante a fase lútea. O aumento dos níveis de estrogênio resulta em queda nas concentrações de cálcio, com aumentos compensatórios no hormônio paratireoidiano, evitando graus marcados de hipocalcemia. Então, a hipótese é que mulheres que já tem um distúrbio latente de cálcio, como aquelas que sofrem com TPM (menores concentrações de cálcio, menores níveis de 25 hidroxivitamina D e maiores concentrações de PTH), estariam sujeitas a mais reduções nas concentrações de cálcio perante a exposição de maiores níveis de estrogênio durante a fase lútea do ciclo menstrual. Uma vez que o cálcio extracelular é a fonte fundamental do cálcio intracelular, o cálcio intracelular pode ser afetado, resultando em anormalidades da síntese e liberação do neurotransmissor. Durante essa fase particular do ciclo menstrual, a progesterona, que é o hormônio esteróide ovariano predominante e é anti-estrogênio, pode modificar as ações do estrogênio a nível celular, resultando em uma maior irritabilidade neuromuscular e reatividade vascular.

Conclusões

Historicamente, alterações no equilíbrio do cálcio vem há muito tempo sendo associadas com muitos distúrbios emocionais. A TPM compartilha muitas características de depressão, ansiedade e estados disfóricos. Evidências recentes sugerem que a TPM pode estar associada com uma perturbação no equilíbrio do cálcio e na alteração na regulação do hormônio paratireoidiano. De fato, a suplementação com cálcio tem demonstrado aliviar muitos dos sintomas, como irritabilidade, depressão, ansiedade, dor de cabeça e cólicas da síndrome pré-menstrual. Flutuações exageradas dos hormônios que regulam o cálcio durante o ciclo menstrual em mulheres com TPM suportam a hipótese de que os hormônios calciotrópicos não regulados é um importante fator na TPM. A falta de regulação do cálcio pode ser intensificada em períodos de aumento das concentrações esteroidais ovarianas (ocorrências no meio do ciclo e na fase lútea), resultando na queda nas concentrações de cálcio, com aumentos compensatórios nos hormônios paratireoidianos contribuindo para as características psiquiátricas e somáticas da síndrome. Além das anormalidades nos hormônios calciotrópicos e na resposta clínica observada na suplementação de cálcio na TPM, uma relação entre TPM e massa óssea foi identificada, suportando, assim, um desarranjo no metabolismo do cálcio na TPM. Uma entidade clínica como a TPM pode ser reflexo de um importante distúrbio fisiológico na regulação do cálcio, enquanto um tratamento adequado da TPM pode ajudar a restaurar o equilíbrio mineral ósseo e reverter os distúrbios neuropsiquiátricos associados.

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Artigo baseado no trabalho "Micronutrients and the Premenstrual Syndrome: The Case for Calcium", de Susan Thys-Jacobs, publicado no Journal of the American College of Nutrition, Vol. 19, No. 2, 220-227 (2000). Publicado pelo American College of Nutrition.