Introdução

O considerável destaque colocado nas pesquisas sobre câncer durante os últimos anos resultou em importantes descobertas sobre biologia molecular da célula e tratamentos aprimorados do câncer por cirurgia, radiação e quimioterapia. Houve um declínio pronunciado nas mortes por certos tipos de câncer, notavelmente doença de Hodgkin (câncer que se origina nos gânglios do sistema linfático), linfoma de Burkitt (tumor de glândula linfática), leucemia linfocítica, câncer testicular e uma série de carcinomas infantis. Entretanto, houve apenas pequenas mudanças nas taxas de sobrevivência de pacientes com os tipos mais comuns de carcinomas invasivos e metastáticos do epitélio da mama, pulmão, orofaringe, pâncreas, cólon, bexiga e próstata (53). Isso cria um apelo para que se mude a ênfase do tratamento para prevenção.

A maioria dos cânceres tem uma etiologia multifatorial com fatores genéticos e ambientais contribuindo para o risco. Uma revisão de estudos epidemiológicos sugere que cerca de 35% das mortes por câncer são atribuídas à dieta, com uma variação de 20% a 60% para vários locais (8). Os alimentos que consumimos contêm componentes que podem ajudar a causar ou a prevenir o câncer (1,9). A avaliação de componentes naturais com propriedades de prevenção em alimentos é agora um importante elemento para uma estratégia geral de prevenção do câncer. A maioria das pesquisas envolve componentes de origem vegetal; entretanto, este artigo descreve pesquisas recentes que indicam que a gordura do leite bovino contém uma série de componentes com potencial anti-carcinogênico.

Ácido Linoléico Conjugado (CLA)

O ácido linoléico conjugado (CLA) é um termo coletivo que descreve um ou mais isômeros geométricos e de posição do acido linoléico (cis-9, cis-12 ácido octadecadienóico). As ligações duplas conjugadas são normalmente nas posições 9 e 11 ou 10 e 12; cada dupla de ligações pode ter uma configuração cis ou trans. Em experimentos animais, o CLA inibiu tumores de epiderme em ratos induzidos pelo 7,12-Dimetilbenzeno antraceno (DMBA) - normalmente utilizado como indutor experimental de câncer cutâneo - (14) e a neoplasia gástrica em ratos induzida por benzopireno (15). Em ratos, adutos de DNA formados em uma série de órgãos após a administração de amina heterocíclica foram inibidos pelo CLA (64). A administração de CLA também protegeu contra a formação de adutos induzidos por quinolina no cólon de ratos e, mais importante ainda, houve uma marcada inibição do número de aberrant crypt foci no cólon - marcador pré-neoplásico determinado microscopicamente do potencial maligno no processo de carcinogênese no cólon (31).

Em tumores mamários de ratos, o CLA mostrou ser um potente anti-carcinogênico. A administração de CLA duas semanas antes da administração de DMBA e durante o período do experimento resultou em uma redução significante na incidência do tumor (24). Outro experimento usando uma dose menor de carcinogênico mostrou que uma dose de 0,1 gramas de CLA por 100 gramas da dieta causou a redução no número de tumores mamários (25). Estes dois experimentos demonstraram que o CLA age de uma forma dose-dependente até 1 grama por 100 gramas da dieta, sendo que, acima desta dose, não existem benefícios adicionais. A administração de CLA por um curto prazo do desmame (21 dias de idade) ao tempo de administração do carcinogênico (50 dias) somente, também resultou em supressão da produção do tumor quando foram usados DMBA ou metilnitrosuréia como carcinogênicos (25). Este período de 21 a 50 dias corresponde à maturação da glândula mamária para a morfologia do estado adulto. A inibição de tumores mamários pelo CLA não foi influenciada pela quantidade ou tipo de gordura na dieta (22). Todos os isômeros de CLA foram incorporados em triacilgliceróis dos tecidos, mas somente o isômero cis-9,trans-11 foi incorporado na membrana fosfolipídica e foi considerado como sendo um isômero biologicamente ativo (15,24).

É importante notar a partir destes experimentos que a administração de CLA somente durante o período pós-desmame e na puberdade e antes da administração do carcinogênico permite proteção contra o desenvolvimento de tumores mamários subseqüentes. Por outro lado, quando ratos com glândulas mamárias maduras não recebem suplementação de CLA até o período de indução do tumor, então é necessária a administração por toda a vida para se obter proteção. Esta é uma importante dica para entender o processo de carcinogênese da glândula mamária.

Em estudos com culturas de células, concentrações fisiológicas do CLA inibiram a proliferação de células de melanoma maligno humano, câncer cólon-retal e câncer de mama (52) e três linhagens de células de adenocarcinoma de pulmão, mas não agiu em linhagens de células de glioblastoma (51). O mecanismo pelo qual o CLA influencia a carcinogênese, apesar de bem estudado, ainda não está totalmente esclarecido e pode variar em diferentes locais, idade, duração de exposição e estágio da carcinogênese. Vários estudos sugerem que o CLA pode agir por mecanismos antioxidantes (15,24), citotoxicidade pró-oxidante (51), redução da atividade proliferativa (25) e inibição da formação de adutos de DNA (64) e ativação do carcinogênico (31).

CLA na gordura do leite

A gordura do leite é a fonte dietética natural mais rica em CLA, que é quase inteiramente de isômeros cis-9,trans-11 (44). Este é produzido em animais ruminantes como um primeiro intermediário na biohidrogenação do ácido linoléico dietético pela ácido-linoléico-isomerase da bactéria ruminal Butyrivibrio fibrisolvens. Uma revisão das variações sazonais e de países na concentração de CLA da gordura do leite (49) mostrou uma variação de 8,6-100 µmol/g. A variação sazonal foi muito marcada, com valores durante o período do verão freqüentemente até três a quatro vezes maiores do que os valores no inverno. O teor de CLA de outros produtos lácteos, depósito de gordura de animais ruminantes e não ruminantes, óleos vegetais e uma ampla variedade de outros alimentos foi registrado em vários estudos (5,12,32). A gordura do leite e a carne de ruminantes da Austrália (12,44) tinham valores de CLA de duas a três vezes maiores do que os produtos norte-americanos (5). Isso pode refletir a disponibilidade comum disponível de pastagem fresca nas principais regiões produtoras de leite da Austrália. No entanto, os fatores responsáveis pela variação do teor de CLA nos produtos requerem ainda mais pesquisas.

Modificação dietética dos níveis de CLA nos tecidos

O depósito humano de gordura, a bile, o suco duodenal e o soro sangüíneo contêm CLA (45). Alguns pesquisadores (2,20) foram capazes de aumentar os níveis sangüíneos de CLA em humanos fornecendo dietas ricas nesta substância.

Isto é significante porque um estudo (25) calculou que a redução do tumor mamário em ratos alimentados com uma dieta contendo 0,1 gramas por 100 gramas da dieta extrapolava para uma quantidade somente levemente maior do que o consumo humano estimado nos Estados Unidos. Eles tentaram especular que a presença de CLA na dieta ocidental pode ter um papel na moderação do efeito do consumo de alto nível de gordura nos riscos de câncer de mama. De fato, o CLA foi sugerido como um possível fator responsável pela associação inversa entre consumo de leite e risco de câncer de mama em um estudo prospectivo feito na Finlândia (30). É interessante notar que alguns pesquisadores (12) encontraram leite materno de mulheres da seita religiosa Hare Krishna contendo duas vezes mais CLA do que no leite de mães australianas convencionais (40,0 versus 20,7 µmol/g). Isso foi atribuído às dietas contendo manteiga e ghee, ambas gordura do leite, consumidas habitualmente pelas mulheres Hare Krishna. Na Índia, onde o ghee é freqüentemente usado, várias comunidades religiosas têm taxas de câncer de mama ajustadas à idade que variam até três vezes (27).

Esfingomielina e metabólicos como lipídios supressores de tumor

A esfingomielina (N-acilesfingosina-1-fosfocolina ou ceramida-fosfocolina) é um fosfolipídio preferencialmente localizado na parte externa da membrana plasmática da maioria das células e mamíferos. No leite bovino, os fosfolipídios representam 0,2-1,0 gramas por 100 gramas dos lipídios totais, onde estão associados com a membrana do glóbulo de gordura. Quando o leite é processado, esta membrana é rompida e os fosfolipídios podem se deslocar para a fase aquosa. O grau de transferência depende do tipo e da severidade do tratamento. A esfingomielina representa cerca de um terço do total de fosfolipídios do leite; a variação no teor é influenciada pela estação e pelo estágio de lactação da vaca (46).

Além de sua função estrutural nas membranas, atualmente reconhece-se que a esfingomielina, através de seus metabólitos biologicamente ativos ceramida e esfingosina, tem um importante papel no sinal de transdução transmembrana e na regulação celular (18,37,63). A via do sinal de transdução da esfingomielina foi recentemente identificada. Agonistas extracelulares, como certas citocinas, hormônios ou fatores de crescimento, estimulam seus receptores presentes na superfície da célula para ativar a esfingomielinase (forma específica de fosfolipase C), que corta a esfingomielina para gerar ceramida e fosfocolina celular. A ceramida, por sua vez, age como um segundo mensageiro para a ação do agonista extracelular, transmitindo o sinal em direção ao núcleo através de múltiplas correntes. Isso tem um papel na ativação de uma série de fatores, como a transcrição do fator NFkB, que participa no controle da proliferação celular; desfosforilação do gene de supressão tumoral pRb (proteína do retinoblastoma), que tem um importante papel na supressão do crescimento celular e regulação da progressão do ciclo celular; e redução da expressão do proto-oncogene c-myc, que tem um importante papel na proliferação celular e na apoptose (morte celular programada). Essas vidas mediadas pela ceramida estão relacionadas com três importantes funções reguladoras de células que exercem efeitos anti-proliferativos em células, isto é, diferenciação, interrupção do ciclo celular e apoptose (17,18,26 ,38).

A ceramida pode ser hidrolisada no interior da célula pela ceramidase para produzir esfingosina. A esfingosina está também associada com uma série de vias de regulação celular. Trata-se de um potente inibidor da proteína quinase C, que é bastante associada com a progressão e com o potencial metastático de tumores e pode modular a atividade de outras proteínas quinase e enzimas envolvidas na regulação celular (18,37,38). A esfingosina pode reduzir a expressão do gene c-myc e pode induzir a desfosforilação do pRb, diferenciação celular e apoptose (18,37,38,43). A ceramida e a esfingosina participam em três importantes vias anti-proliferativas de regulação celular, ou seja, inibição do crescimento celular, indução da diferenciação celular e indução da apoptose. Como essas três vias podem contribuir para a supressão do desenvolvimento de tumores, os metabólitos bioativos da esfingomielina são considerados lipídios supressores de tumores (17).

Estudos dietéticos animais com esfingomielina

A esfingomielina pode influenciar as vias anti-proliferativas analisadas anteriormente? A digestão da esfingomielina e a absorção de seus metabólitos são pouco entendidas. Um estudo anterior (42) e um mais recente (50) sugerem que a esfingomielina é digerida através de todo o intestino delgado e cólon. Os principais metabólitos, ceramida e esfingosina, passam do lúmen para as células intestinais onde são utilizados para a re-síntese de esfingomielina e outros esfingolipídios, que, então, passam abundantemente para a circulação. Em ratos, pesquisadores (21) descobriram que os esfingolipídios ricos em esfingomielina da dieta aumentam a esfingomielina fosfolipídica no soro sangüíneo de uma forma dose-dependente. Esses estudos sugerem que a esfingomielina dietética pode ser benéfica para o intestino delgado e grosso e, talvez, para tecidos supridos pela esfingomielina circulante.

Os efeitos anti-carcinogênicos da esfingomielina da dieta foram avaliados em um estudo (7) que forneceu dietas suplementadas com esfingomielina do leite para ratas após a iniciação com o carcinogênico 1,2-dimetil-hidrazina (DMH). Os animais alimentados com a esfingomielina tiveram 20% de incidência de câncer de cólon comparado com 47% nos controles. Note, entretanto, que o fornecimento de esfingomielina foi exaurido após 28 semanas. Neste período, não se desenvolveram tumores em um grupo de animais amostrados; desta forma, o restante dos animais foram alimentados com dieta controle por 24 semanas adicionais. Além disso, não foram observados benefícios adicionais quando a suplementação foi aumentada acima da menor concentração testada (0,025 gramas de esfingomielina/100 gramas de dieta). Em outro experimento, o número de aberrant crypt foci no cólon foi significantemente menor em ratos tratados com esfingomielina. Esses resultados, obtidos com um fornecimento limitado de esfingomielina, curtos períodos de fornecimento desta substância e número limitado de ratos, oferecem boas perspectivas para pesquisas futuras.

Ácido butírico

Uma característica exclusiva da gordura do leite de animais ruminantes é a presença do ácido butírico. O butirato é um potente inibidor de proliferação e um indutor da diferenciação e da apoptose em uma série de linhagens de células de câncer (16,33,34). Em nível molecular, o butirato causa hiperacetilação da histona e hipermetilação do DNA, ambos eventos associados com a redução da expressão ou inativação do oncogene. O butirato pode ter um papel importante na prevenção de tumores invasivos e de metástase através da inibição da uroquinase, um facilitador da penetração de células malignas ao substrato (61).

O cólon é o órgão mais associado com o butirato, que resulta da fermentação de carboidratos não absorvidos pela microflora do cólon. O butirato é utilizado pelos colonócitos como uma importante fonte de energia ou passa da membrana basolateral à circulação portal onde a maioria é rapidamente removida pelo fígado, com pouco alcance a outros tecidos (61). Apesar de o butirato inibir a proliferação de linhagens de células cancerosas do cólon, paradoxalmente, ele estimula a proliferação de colonócitos normais. Entretanto, isso não é considerado pré-neoplásico porque trata-se de células da base da cripta do cólon que estão se dividindo e não daquelas da superfície da cripta, que permanecem diferenciadas (55). A geração de butirato pelo cólon é considerada um fator associado com um efeito protetor da fibra dietética para o câncer de cólon. Em um modelo com ratos, houve significantemente menos tumores de cólon induzidos pelo DMH associados com altas concentrações de butirato no cólon distal em animais alimentados com fibras do que naqueles alimentados com fibras solúveis, que não aumentaram os níveis de butirato (36).

A administração parenteral (sem passar pelo intestino) de butirato de sódio para tratar pacientes com leucemia teve pouco sucesso porque o butirato tem uma meia-vida curta no plasma e foi rapidamente metabolizado (39). Para prolongar a meia-vida no plasma, derivados mais estáveis do butirato estão sendo desenvolvidos. Entretanto, até a esterificação como parte de um triacilglicerol pode melhorar a meia-vida do butirato no plasma administrado oralmente (41). Além disso, a sinergia com outros micronutrientes da dieta pode reduzir as concentrações plasmáticas de butirato requeridas para exercer efeitos fisiológicos. Assim sendo, o 1,25-dihidroxicolecalciferol (forma ativa da vitamina D), metabólito ativo do colecalciferol, aumenta a diferenciação induzida pelo butirato nas linhagens de células cancerosas do cólon em humanos (54). Similarmente, outros pesquisadores (4) descobriram que o ácido retinóico, em concentrações encontradas no plasma sangüíneo normal, reduz em cerca de 10 vezes a concentração de butirato requerida para induzir a diferenciação nas linhagens de células de leucemia mielóide em humanos. A gordura do leite é a principal fonte dietética de vitamina A e b-caroteno e contém colecalciferol (a fortificação com colecalciferol é feita em alguns países). O uso dessas vitaminas lipossolúveis na prevenção do câncer foi bastante estudado.

O leite bovino contém de 7,5 a 13,0 mol/100 mol de ácido butírico. Cerca de um terço dos triacilgliceróis da gordura do leite contém uma molécula de butirato. Na ingestão, a hidrólise do butirato mediada pela lípase começa no estômago e será completada ao atingir o intestino delgado proximal. O butirato liberado é absorvido do lúmen intestinal aos enterócitos; este, então, passa diretamente para a circulação portal para transporte ao fígado, onde a maioria é metabolizada (46). Existem poucas evidências que mostram que essa fonte de butirato sozinha ou somada com o butirato do cólon gerado como resultado de uma dieta rica em fibras pode modular a carcinogênese em outros locais que não o cólon. Entretanto, pesquisadores (57) mostraram que a adição de 6 gramas por 100 gramas de butirato de sódio à dieta basal contendo 20% de margarina feita com óleo de açafroa reduziu significantemente a incidência de carcinomas e adenocarcinomas mamários induzidos pelo DMBA em ratos.

Gordura do leite versus outras gorduras da dieta na carcinogênese

Apesar de a gordura do leite conter uma série de potenciais compostos anti-carcinogênicos, ainda buscam-se evidências de que esta tem um efeito de restringir o desenvolvimento de câncer. Estudos epidemiológicos não conseguiram elucidar esta questão porque a gordura do leite raramente é consumida como uma entidade única da dieta. Vários estudos mostraram que o consumo de produtos lácteos leva à redução dos riscos de câncer em alguns locais; entretanto, como as proteínas do leite (35), o cálcio (40) e as bactérias produtoras de ácido lático (13) também terem propriedades anti-carcinogênicas, não é possível isolar os efeitos da gordura do leite nesses estudos.

Existem poucos estudos nos quais a gordura do leite ou da manteiga foi comparada isocaloricamente com óleos vegetais ou margarinas em modelos animais de carcinogênese. Um estudo antigo (3) mostrou que todas as gorduras em um nível de 20% da dieta resultam em alta incidência de tumor (% de animais com tumores); entretanto, óleos vegetais aumentaram a incidência de adenocarcinomas mamários induzidos por DMBA em ratas mais do que a manteiga e algumas outras gorduras saturadas. Ratas fêmeas receberam DMH ou DMBA para induzir tumores de cólon ou mama. Elas foram alimentadas com dietas basais contendo 15 gramas/100 gramas de óleo de manteiga (B) ou 15 gramas por 100 gramas de óleo de milho (C) com leite em pó desnatado (M) ou caseína e sacarose (S) para fornecer quatro tratamentos: MB, MC, SB e SC. A incidência subseqüente de tumor de cólon foi de 46,83,46 e 78%, respectivamente (28). Em outro estudo (29), ratos alimentados com esta dieta a partir do desmame tiveram incidência de tumor mamário de 20% para dieta MB, 58% para a dieta MC, 26% para a dieta SB e 56% para a dieta SC. Entretanto, quando essas dietas não foram introduzidas até depois da iniciação, a incidência foi maior, em 56,70,70 e 100%, respectivamente.

Outros pesquisadores (59) alimentaram ratas após o desmame com dietas basais ou dietas enriquecidas com 20% de manteiga, margarina (64 gramas de ácido linoléico/100 gramas de ácidos graxos) ou óleo de açafroa. A incidência do desenvolvimento espontâneo de tumor mamário, principalmente adenocarcinomas, foi significantemente menor no grupo alimentado com manteiga (21%) do que no alimentado com margarina (43%) e óleo de açafroa (44%). Dietas similares foram, então, fornecidas a ratas, uma semana antes da indução do tumor com DMBA. A porcentagem de incidência de tumor mamário foi a seguinte: dieta basal (que contém somente 4,9% de gordura), 44%; manteiga, 36%; margarina, 63%; e óleo de açafroa, 46%. Para determinar se o efeito inibitório da manteiga no desenvolvimento de tumor mamário era devido aos lipídios do leite, pesquisadores (60) alimentaram ratas sob condições similares com uma dieta basal (4,6% de gordura) ou uma dieta basal suplementada com leite em pó integral (8,9% de gordura), leite desnatado (3,9% de gordura) ou creme de leite (20,8% de gordura). Neste caso, as ratas alimentadas com dietas ricas em gordura do leite não tiveram aumento no desenvolvimento de tumor (42,3%) comparado com as ratas alimentadas com a dieta basal (42,3%), leite em pó integral (60%) ou leite desnatado (52%). Depois, os pesquisadores (58) alimentaram ratas com uma dieta basal suplementada com margarina (60 gramas de ácido linoléico/100 gramas de ácidos graxos) a níveis de 5%, 10% e 20%. Isso resultou em incidência de tumor mamário de 40, 70 e 80%, respectivamente. Quando 20% de manteiga substituiu 20% de margarina na dieta, os animais não tiveram uma redução significante na incidência do tumor, de 70%. Entretanto, o número total de tumores (99 versus 48), o número médio de tumores (6,19 versus 3,42) e o diâmetro médio dos tumores (11,6 versus 9,6 mm) foram significantemente menores no grupo que consumiu manteiga. Outra pesquisa (6) demonstrou que, comparado com manteiga e gordura do leite, a margarina poliinsaturada e o óleo de girassol aumentaram a fotocarcinogênese induzida por luz ultravioleta (UV) e luz UV/DMBA em modelos com ratos sem pêlo.

Esses modelos animais, nos quais a alta ingestão de gordura total é, por si só, um fator de risco para câncer de cólon (47) e câncer mamário (56), demonstram claramente que as dietas baseadas em gordura do leite produzem menos tumores do que as baseadas em óleos vegetais poliinsaturados. Os estudos, entretanto, foram insuficientes para determinar de forma adequada se as diferenças foram devido a componentes anti-carcinogênicos da gordura do leite ou ao conhecido potencial do ácido linoléico de promover carcinogênese em modelos animais de câncer de cólon (47), câncer mamário (23, 56) e câncer de pelo (48). Ainda são necessários estudos mais apropriados nos quais a ingestão de ácido linoléico e de energia seja balanceada.

Conclusões

A vaca leiteira tem uma habilidade especial para agir como um eficiente extrator e conversor biológico de compostos farmacológicos a partir de pastagem e outros alimentos, geralmente não apropriados para consumo humano e transferidos para o leite. Um exemplo bem conhecido é a ingestão de b-caroteno pela pastagem. Durante a absorção e transporte, uma porção do b-caroteno é convertida em vitamina A no intestino e no fígado e ambos são subseqüentemente transferidos ao leite. Ração com semente de algodão é frequentemente usada como suplemento protéico para vacas leiteiras. Esta ração contém o pigmento polifenólico gossipol. O gossipol tem ação anti-neoplásica e anti-proliferativa em uma variedade de linhagens de células de câncer epitelial humano (19). O leite bovino, tratado com o limite de 450 ppm de gossipol, determinado pelo Governo Federal dos Estados Unidos, inibe significantemente a proliferação de linhagens de células de câncer de mama humano tanto hormônio-dependente e sensível a drogas como resistente a várias drogas, além de agir em células de câncer esofageano dose-dependente (19).

Algumas espécies de alfafa contêm isoprenóide b-ionona, que é transferido ao leite (62) e é um potencial agente anti-carcinogênico e supressor de tumor, cuja ação está relacionada com a supressão da atividade da redutase 3-hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA), resultando em interrupção da divisão celular na interface G₁/S do ciclo celular (10). A incidência de tumor mamário em ratos induzido por DMBA foi reduzida de 90% em ratos controle para 30% em ratos cuja dieta foi suplementada com b-ionone (11).

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Fonte: Baseado em artigo de Peter W. Parodi, Programa de Nutrição Humana, Corporação de Pesquisa & Desenvolvimento de Lácteos, Glen Iris, Victoria 3146 Austrália, publicado em The Journal of Nutrition Vol. 127 No. 6 Junho 1997, pp. 1055-1060 (https://www.nutrition.org/cgi/content/full/127/6/1055#SEC2).