Iogurte e função imune

Sabe-se que o leite fermentado contendo bactérias viáveis do ácido lático (lactic acid bactéria - LAB) é benéfico para a saúde, agindo como profilaxia contra infecções intestinais (13,15) e como um agente anti-carcinogênico (62,102-106). Diante disso, muitos pesquisadores têm avaliado o efeito do iogurte na resposta imune de animais e humanos.

Estudos animais

Os macrófagos representam uma das primeiras linhas de defesa não-específica contra invasão bacteriana e tumores. Os macrófagos matam as bactérias e as células tumorais através de vários mecanismos, incluindo a produção de fatores solúveis, como oxido nítrico, peróxido de hidrogênio e superóxido (107-109).

Os macrófagos podem também usar ligações mediadas por receptores para matar células tumorais através do contato direto célula com célula. As respostas dos macrófagos às bactérias e produtos bacterianos são processadas por um mecanismo similar ao da atividade contra os tumores (110).

Sugere-se que o efeito anti-carcinogênico das bactérias láticas deve-se ao aumento da atividade dos macrófagos (111, 106, 112,113). Um limitado número de estudos animais foi conduzido sobre o efeito do iogurte nos macrófagos. Goulet et al (114) descobriram que a atividade fagocítica dos macrófagos alveolares foi significantemente maior em ratos alimentados com leite fermentado com B. longum, L. acidophilus, L. casei rhamnosus, or Lactobacillus helveticus do que em ratos controle, alimentados com leite tratados com o sistema de ultra-high-temperature (UHT).

Perdigon et al (115) mostraram que a administração de leite (100 mg de proteína por dia) fermentado com L. casei, L. acidophilus, ou ambas, por oito dias aumentou a atividade fagocítiva in vivo e in vitro dos macrófagos peritoneais e a produção de anticorpos contra as células vermelhas de ovinos em ratos.

A ativação do sistema imune começou no terceiro dia, atingiu seu pico no quinto dia, e decresceu no oitavo dia de fornecimento do produto. Entretanto, um novo aumento na resposta imune foi observado em ratos que receberam mais uma dose de leite fermentado (100 mg) no 11^o dia.

Outros estudos onde bactérias láticas liofilizadas reconstituídas foram administradas oralmente ou intraperitonealmente mostraram uma melhora na ativação dos macrófagos pelas bactérias (67,111,106,116).

Se o antígeno supera o sistema imune não-específico do hospedeiro, tanto as respostas humorais (por anticorpos) como as mediadas por células são ativadas. Bactérias láticas administradas oralmente podem ultrapassar o lúmen do trato gastrointestinal para atingir os órgãos linfáticos locais no intestino.

Desta forma, a passagem das bactérias pode levar à ativação do sistema imune local no intestino, o que resulta, em contrapartida, na produção de anticorpos da mucosa, principalmente da sIgA (39,117,118). A sIgA inibe a colonização de microrganismos patogênicos (infecção intestinal) e penetração de antígenos patogênicos no lúmen.

Perdigon el al (118) mostraram que bactérias láticas administradas oralmente (L. acidophilus e L. casei) e o iogurte aumentaram a produção de sIgA e o número de células que produzem este anticorpo no intestino delgado de ratos, de uma forma dose-dependente.

Puri et al (51) mostraram que as concentrações de IgA em ratos alimentados com iogurte foram significantemente maiores do que as concentrações em ratos alimentados com leite após uma exposição à salmonella. Estes pesquisadores propuseram a hipótese de que a IgA secretada pelas células B intestinais entram na circulação e aumentam a concentração desta imunoglobulina no soro sangüíneo.

Assim como acontece com o iogurte, a L casei administrada oralmente aumentou a secreção de sIgA no lúmen intestinal. DeSimone (119) reportou que ratos alimentados com iogurte contendo bactérias láticas (L. bulgaricus e S. thermophilus) por sete e 14 dias tiveram uma maior porcentagem de linfócitos B do que os ratos alimentados com uma dieta controle, suplementada com leite.

Em um experimento similar, Puri et al (51) mostrou que os linfócitos de ratos alimentados com iogurte contendo bactérias láticas vivas tiveram melhores respostas imunológicas do que os animais alimentados com leite após exposição à Salmonella typhimurium.

DeSimone et al (120) estudaram a influência de uma dieta suplementada com iogurte na imunocompetência e na sobrevivência de animais após serem infectados com Salmonella typhimurium. Seus resultados mostraram que a administração de uma dieta suplementada com iogurte contendo bactérias láticas vivas por quatro semanas aumentou a taxa de sobrevivência de ratos jovens contra a infecção pela S. typhimurium.

Estes autores atribuíram o efeito à capacidade das bactérias láticas vivas de melhorar a reposta imune local e sistêmica. É interessante notar que o suplemento com iogurte com bactérias mortas pelo calor não foi efetivo (120).

Puri et al (52) estudaram a resposta proliferativa de linfócitos do baço a três agentes mitogênicos (ConA, fitohemaglutinina e LPS) - que estimulam a síntese de DNA e a mitose. Estes pesquisadores mostraram que a resposta mitogênica ao ConA e à fitohemaglutinina foi significantemente maior em ratos alimentados com iogurte do que naqueles alimentados com leite, mas não houve diferença significante na resposta ao LPS (52).

Muscettola et al (31) mostraram que a produção in vitro de IFN-g de células do baço em ratos jovens (sete semanas) e velhos (19 meses) alimentados com bactérias láticas (L. bulgaricus e S. thermophilus) foi maior do que nos ratos controles. Eles mostraram que uma dieta suplementada com lactobacilos por sete a 15 dias aumentou significantemente a produção de IFN-a e IFN-g em ratos jovens e reduziu os níveis de citocinas em ratos velhos para menos do que em ratos jovens.

Estudos humanos

Estudos humanos avaliando os efeitos imuno-estimulatórios das bactérias láticas mantiveram seu foco principalmente no efeito do consumo de iogurte em indicadores externos da resposta imune, como a produção de citocina PBMC (6,32-36,121,122), atividade fagocítica (37,38), resposta imune humoral específica (39,123,124), função dos linfócitos T (36,40) e atividade das células NK (32,41).

Estes estudos mostraram que a atividade fagocítica dos leucócitos das células sangüíneas humanas, particularmente de granulócitos, foi melhorada pela ingestão de leite fermentado suplementado com L. acidophilus La1 e B. bifidum Bb12 por três semanas (37,38). O consumo por humanos saudáveis de leite fermentado contendo L. bulgaricus e S. thermophilus mostrou estimular a produção de citocina de PBMCs.

De Simone et al (32) mostraram que linfócitos cultivados com L. bulgaricus e S. thermophilus produziram mais IFN-g quando estimulados com ConA do que as culturas controles. O L. bulgaricus foi mais efetivo do que o S. thermophilus no estímulo à produção de IFN-g.

Também foi reportado aumento da produção de IFN-g por linfócitos T isolados em adultos jovens (idade de 20 a 40 anos) consumindo iogurte contendo culturas vivas de L. bulgaricus e S. thermophilus (450 g/d por quatro meses) (35). O consumo em longo prazo de iogurte contendo bactérias láticas viáveis mostrou aumentar a produção de interleucinas (IL-1b,IL-6, IL-10) e de IFN-g (6,34-36,49).

Solis-Pereyra and Lemonnier (33) sugeriram que a 29-59 A sintetase (proteína induzida pelo IFN-g) poderia ser avaliada ao invés de se avaliar o próprio interferon para avaliar os efeitos do iogurte no sistema imune. Desta forma, os pesquisadores mostraram que as pessoas que consumiram iogurte tiveram maiores concentrações plasmáticas de 29-59 A sintetase do que as pessoas que consumiram leite. Estes autores também reportaram um aumento transiente nas concentrações plasmáticas de IFN-g.

Em suma, os resultados dos estudos animais e humanos indicam que o consumo de iogurte pode estimular certos índices in vitro da resposta imune, como a produção de citocinas, atividade de macrófagos e resposta mitogênica de linfócitos.

Entretanto, poucos estudos avaliaram os efeitos do consumo de iogurte nos índices in vivo de resposta imune. Além disso, a maioria dos estudos não teve grupos controles apropriados e usaram protocolos de alimentação de curto prazo, o que pode induzir a um efeito adjuvante transiente ao invés de uma estimulação do sistema imune de longo prazo.

Iogurte e doenças relacionadas ao sistema imune

Os benefícios do iogurte à saúde devem-se principalmente à capacidade das bactérias láticas de sobreviverem no trato gastrointestinal humano. As bactérias láticas comumente usadas para a produção de iogurtes sobreviveram no estômago e foram encontradas nas fezes (19,20,125), apesar de não serem conhecidas as taxas de sobrevivência de todas as cepas. Algumas cepas de bactérias láticas mostraram uma taxa de sobrevivência de 0,001 a 2% (21-25,126). As bactérias láticas vivas mostraram ter vários efeitos profiláticos (5,127).

Câncer

Iogurtes contendo bactérias láticas podem inibir o crescimento de tumores transplantados e quimicamente induzidos em animais. Entretanto, resultados de estudos epidemiológicos sobre a relação entre o consumo de leite fermentado e a incidência de câncer não são consistentes. No entanto, pesquisas mostraram que o alto consumo de leite fermentado em produtos como iogurte e queijo Gouda pode proteger contra o câncer mamário (128-130).

Estudos animais mostraram que as bactérias láticas exercem efeitos anti-carcinogênicos (13,131-135). A alteração na microflora intestinal induzida pela dieta pode retardar o desenvolvimento de câncer de cólon (131). Algumas bactérias láticas, como L. acidophilus (136,137), B. longum (138), Lactobacillus GG (139) e componentes das bactérias láticas, como fração insolúvel de células de L. bulgaricus (103) mostraram exercer efeitos supressores de tumor.

Apesar de os mecanismos pelos quais as bactérias láticas exercem efeitos anti-carcinogênicos não serem completamente entendidos, dados preliminares sugerem que os potenciais mecanismos podem ser classificados em três categorias. Um potencial mecanismo envolve mudanças nas enzimas fecais, o que pode estar envolvido com a carcinogênese de cólon.

Além disso, o nitrato é metabolizado pela nitrato-redutase, uma enzima bacteriana intestinal, formando nitrito, que pode ser metabolizado em nitrogênio ou amônia. O nitrito também pode ser um importante intermediário na formação de compostos N-nitrosos, que mostraram ser altamente carcinogênicos em animais.

As bactérias do iogurte mostraram ter uma atividade de nitrato-redutase (140). Além disso, estas bactérias do iogurte podem reduzir a concentração de nitritos eliminando, desta forma, o substrato para a formação de compostos carcinogênicos e nitrosaminas (105,136,140).

Um segundo possível mecanismo envolve a absorção pelas bactérias láticas de compostos mutagênicos, como o nitrito, no trato gastrointestinal, reduzindo desta forma o potencial conversão destes compostos em compostos carcinogênicos, como nitrosaminas (13).

O terceiro potencial mecanismo envolve a supressão de tumores pelo aprimoramento da resposta imune, como discutido anteriormente (15,137). Apesar de estudos animais mostrarem que as bactérias láticas podem inibir a formação de tumores, não existem evidências disponíveis a este respeito em humanos.

Distúrbios gastrointestinais

Os microrganismos do iogurte podem prevenir infecções do trato gastrointestinal influenciando o ecossistema microbiano. Entretanto, as bactérias láticas que são colonizadas no intestino humano, L. acidophilus e Bifidobacterium, são mais resistentes ao ácido gástrico do que as bactérias láticas convencionalmente usadas na fermentação do iogurte (L. bulgaricus e S. thermophilus).

Os mecanismos inibitórios das bactérias láticas contra doenças causadas por bactérias são devidos primariamente a dois metabólitos da fermentação do ácido lático - ácido orgânico (141,142) e bacteriocina (143).

Também, pesquisas mostraram que a prevenção e a recuperação de infecções por bactérias patogênicas ou infecções virais em crianças com diarréia associada ao rotavírus podem ser melhoradas através do aumento da defesa imune local, particularmente aumentando o número de células que secretam imunoglobulinas (123,124).

Além disso, terapia oral microbiana com bactérias láticas pode ser efetiva na prevenção de distúrbios gastrointestinais induzidos por antibióticos e na recuperação de diarréia. Colombel et al (144) reportaram que a ingestão simultânea de iogurte contendo B.longum e o antibiótico eritromicina reduziu a freqüência de distúrbios gastrointestinais em pessoas que estavam tomando eritromicina e um iogurte placebo.

Além disso, o consumo de iogurte com bactérias láticas pode reduzir as alterações induzidas por antibióticos na microflora intestinal. Vários estudos animais também mostraram os efeitos benéficos do consumo de iogurte na construção de resistência contra patógenos do trato gastrointestinal.

Hipersensibilidade mediada pela imunoglobulina E (IgE)

As bactérias láticas do iogurte são conhecidas por aumentar as concentrações de IFN-g, que é produzido principalmente pelas células TH1. A hipersensibilidade mediada pela IgE (ou alergia tipo 1) é desencadeada por antígenos que levam à ativação de anticorpos IgE pré-formados que estão ligados aos receptores de anticorpos nas superfícies dos mastócitos.

Estudos com humanos mostraram que o consumo de grandes quantidades de iogurte (450 g/dia) por um longo período pode aumentar a produção de IFN-g pelos linfócitos (32), células T isoladas (35) e PBMCs (36). Shida et al (145) mostraram que o L. casei adicionado in vitro a esplenócitos de ratos expostos ao antígeno ovalbumina induziu a produção de IFN-g, mas inibiu a secreção de IL-4 e IL-5 e marcadamente suprimiu a secreção total e antígeno-específica de IgE pelos linfócitos estimulados por ovalbumina.

O tratamento do L. casei com pepsina em um pH baixo, de 3, não teve efeito na capacidade da bactéria de reduzir a IgE. Isto implica que o consumo oral de L. casei pode também ser efetivo na redução da produção de IgE. Esses resultados mostraram que o iogurte pode ser efetivo na redução de patologias mediadas por IgE, como a asma. Entretanto, estudos humanos produziram resultados inconsistentes.

Sumário

Muitos pesquisadores estudaram os efeitos terapêuticos do iogurte e das bactérias láticas comumente usadas na produção de iogurte em doenças como câncer, infecções, distúrbios gastrointestinais e asma. Como o sistema imune é um importante contribuinte para todas estas doenças, os efeitos imuno-estimulatórios do iogurte foram estudados por vários pesquisadores. A maioria destes estudos usou modelos animais; poucos estudos com humanos foram conduzidos.

Apesar de os resultados destes estudos na maioria das vezes suportarem a noção de que o iogurte tem efeitos imuno-estimulatórios, problemas nas pesquisas como um projeto ruim, falta de controles apropriados e curta duração limitam o valor das conclusões tiradas a partir deles.

Apesar disso, estes estudos fornecem um forte argumento para a hipótese de que o consumo de iogurte, particularmente em populações imuno-comprometidas, como de idosos, pode melhorar a imunidade. No entanto, esta hipótese precisa ser testada em outros futuros estudos.

Apesar de há muito tempo se acreditar que o iogurte pode ser benéfico para os mecanismos de defesa do organismo, os componentes responsáveis por estes efeitos ou a forma como estes componentes exercem suas modificações imunológicas ainda não são completamente entendidos.

A presença de bactérias láticas parece ser essencial para que o iogurte exerça efeitos imuno-estimulatórios, mas componentes não bacterianos, como proteínas do soro do leite, peptídeos pequenos e CLA podem contribuir para os efeitos benéficos do iogurte.

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